学术丨DM高血糖为何“阴魂不散”？原来是它！

糖

尿病患者若长期处于高血糖状态，即使血糖水平降低，仍易发生糖尿病相关并发症。而持续高血糖是糖尿病并发症发生发展的根源，为何血糖降低后还会发生并发症呢？难道是高血糖“阴魂不散”？

另一个有趣的现象是，当糖尿病患者血糖降至较低水平，即使在血糖回升后，血糖降低所产生的疗效仍继续存在。这又是为何？看来，不止高血糖“阴魂不散”！

其实，主角另有其人——“代谢记忆”！也称为“血糖的印迹”。“代谢记忆”效应是糖尿病及其并发症间的桥梁，对2型糖尿病患者的血糖管理提出了新的挑战。

因何而起?

众多学者研究了“代谢记忆”效应的机制：

2000年意大利学者提出了'统一机制学说'，指出高糖诱导的氧化应激是糖尿病血管并发症、β细胞功能障碍和胰岛素抵抗的共同发病机制。

Ceriell提出“代谢记忆”学说，认为氧化应激是多种“代谢记忆”有关因素的中心环节，氧化应激可能通过涉及多元醇通路、糖基化终末产物(AGE)形成、蛋白激酶C(PKC)通路激活、己糖胺通路、基因表达等多个途径最终导致血管内皮功能障碍的产生。到目前为止，该学说仍然是研究“代谢记忆”发生机制中最广为人知的机制假说，并且通过更多新的研究发现将其内涵不断扩展，涉及的机制也愈加复杂。

临床证据

 DCCT研究

该研究共纳入1441例1型糖尿病患者，随机接受强化或常规治疗，平均随访6.5年，研究结束后，为了继续研究强化治疗效果的长期影响，特别是对糖尿病并发症的后续影响，继续进行了EDIC观察性研究。DCCT研究中强化治疗组患者的治疗保持不变，常规治疗组的患者改用强化治疗方案，继续随访10年。在EDIC阶段两治疗组间的糖化血红蛋白(HbA1c)差距(7％比9%)逐渐消失，最终均保持在8％左右，但强化治疗组的糖尿病并发症风险仍显著低于常规治疗组(视网膜病变风险降低70%，糖尿病肾病风险降低53%~86%，神经病变风险降低31%)。这样的现象被称为“代谢记忆”效应，其影响持续至少10年。

此外，“代谢记忆”效应同样发生在大血管病变，EDIC研究中强化治疗组的伴随心血管事件风险降低58%。

UKPDS研究

英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)共纳入4209例新诊断2型糖尿病患者，随机分为强化和常规治疗两组，部分超重或肥胖的患者接受二甲双胍强化治疗。治疗20年，结果发现与常规治疗相比，强化治疗可明显改善2型糖尿病患者微血管(视网膜病变风险降低68%，蛋白尿风险减少74%)和大血管并发症结局(HbA1c下降1％相应的心肌梗死风险降低14%，卒中降低12%，心力衰竭降低16%，所有糖尿病相关终点降低21%)。20年治疗期结束后又进行了长达10年的随访，基线HbA1c在原强化和常规治疗组间的差异(7.9％比8.5%)在随访1年后消失，此后两组间HbA1c水平相似，但随访10年后，相比于常规治疗组，强化治疗组的患者糖尿病相关终点风险降低9%，微血管病变风险降低24%，心肌梗死风险降低15%，全因死亡风险降低13%。

 VADT研究

退伍军人糖尿病研究(VADT)纳入1791例2型糖尿病患者，随机接受强化或常规治疗，持续5.6年，后续随访3年后，强化治疗和常规治疗组的HbA1c水平差异从1.5%降至0.2%-0.3%。观察9.8年后的数据结果，强化治疗组首发主要心血管事件的风险显著降低(每1000患者年减少8.6次大血管事件，暴露风险比降低17%。

无论UKPDS还是VADT研究，都说明“代谢记忆”效应的存在，同时证明在2型糖尿病患者中强化治疗降低血糖可以降低并发症风险，带来长期获益。

临床应对

通过早期严格的血糖控制，可以有效地抑制“代谢记忆”效应，延缓糖尿病并发症的发生发展。

有研究者在动物实验中对比建立糖尿病模型后未治疗，观察即刻给予强化治疗和2年半后起始治疗对糖尿病视网膜病变的影响，结果表明即刻接受强化治疗的动物中视网膜病变受到抑制，而未治疗的动物中出现视网膜毛细血管动脉瘤和其他血管损伤，未治疗2.5年时未出现视网膜病变，此后转为强化治疗2.5年的动物仍然出现了视网膜病变。这样的结果说明早期干预治疗改变代谢状态，可预防“代谢记忆”效应带来的不良影响。相反，如晚期干预治疗受'代谢记忆'效应的影响则无法改变不良结局。

《中国2型糖尿病防治指南》明确推荐：当联合多种口服降糖药仍不能使血糖达标时，应及时起始胰岛素治疗，以避免长期暴露于高血糖带来的不良结局。

对新诊断2型糖尿病患者进行早期强化治疗可诱导长期病情的缓解，强化治疗后1年内仅生活方式干预即可控制血糖的患者百分率达到45%~51%，同时这些患者的β细胞功能有明显改善。胰岛素强化治疗同时伴随长期获益，有利于降低糖尿病并发症的发生风险。

总而言之

由高血糖激发的氧化应激会引发“代谢记忆”效应，避免长期暴露于高血糖可以抑制“代谢记忆”效应，减少糖尿病并发症的发生、发展。早期及时的胰岛素治疗可改善β细胞功能，延缓糖尿病病情进展速度，减少并发症发生，且具有更优的经济效益比。

部分来源：诺和诺德医学资讯