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鉴别诊断 Dr. Erica ：这一年轻的、既往体健、推测具有免疫能力的男性，有几天的发热、寒战和咳嗽及呼吸衰竭病史，影像学检查显示快速进行性多灶性实变证据。患者病情迅速恶化，最终需要机械通气和ECMO。该病例给人印象最深的特征是疾病惊人的恶化速度和严重度，均提示有感染病因，有助于缩窄鉴别诊断的范围。这些特征也增加了有关是否可能存在超过一个的感染病程、或原有免疫缺陷使得患者易感机会性感染或更为重度型普通疾病可能的疑问。在患者的病史中，提及了最近有过喷漆暴露；不过，考虑到疾病的严重度和暴露相对发病的时限，毒物暴露（例如，甲苯）和超敏反应不可能是病因。 细菌感染 在大约36小时的一个时期中，胸片的检查结果出现演变，由显示肺脏清晰至多灶性实变。这一时程应该与原发性或继发性细菌性肺炎的表现一致。 可能引起临床病情如此迅速恶化的社区获得性肺炎的最常见病原体是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌。应在该患者中同时考虑这两种病原体；金黄色葡萄球菌是一个重要的诊断考虑内容，因为其有引起坏死性肺炎的特点。虽然患者无皮肤或软组织感染的病史，但大约30%的普通人群中会寄居有对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌（MSSA），大约3%中寄居有对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌（MRSA）。该患者中应考虑的其他细菌性肺炎的病因包括会引起非典型性肺炎的病原体，如嗜肺军团病杆菌、肺炎衣原体和肺炎支原体。考虑到患者的年龄且无原有肺脏疾病，流感嗜血杆菌可能是一个不常见的病因，因为慢性阻塞性肺病、囊性纤维化和极年轻和极老龄均是发生流感嗜血杆菌感染的已知危险因素。 在与该病例中所见类似的临床表现时，应总是谨记考虑可能引起发病的不寻常病原体，因为，他们比较罕见，可能无法得到诊断。例如，炭疽杆菌感染时，会引起炭疽，通常开始时为与该患者中所见类似的非特异性前驱疾病，之后出现突然的病情恶化，呼吸衰竭、休克和死亡。不过，该患者无已知的该病原体暴露，无纵膈增宽这些炭疽的特有特点。此外，吸入性炭疽患者通常有严重的菌血症，因此，在获得常规血培养结果后，十分容易做出诊断。耶尔森鼠疫杆菌感染患者，可出现黑死病，常有发热、咳嗽和呼吸衰竭，最近发现在美国科罗拉多州有疫情暴发。不过，该患者已知未到过曾发现人鼠疫病例的美国地区旅行（即，北方的新墨西哥、北方的亚利桑那、南方的科罗拉多州、加利福尼亚、南方的俄勒冈州和偏远的西部地区的内华达州）；所以，这一诊断不可能。最后，土拉热弗朗西丝菌感染，该病原体会引起土拉菌病，开始时也会出现与该患者所见类似的简短前驱疾病，可能引起重症疾病，包括暴发性呼吸衰竭。马萨诸塞州曾发生过两次土拉菌病暴发，表明在该州有持久存在的当地菌株。不过，该患者发病在冬季，因此不可能暴露土拉热弗朗西丝菌。 真菌感染 应当考虑真菌感染，但在该病例中，可能性低于细菌感染。多数危及生命的真菌感染与相关暴露宿主中原有的危险因素有关。其中，新近化疗后发生的中性粒细胞减少、器官或骨髓移植后的药物免疫抑制以及获得性免疫缺陷综合征均常与侵袭性真菌感染的发生有关。由于该患者较为年轻，且曾报告之前健康，因此，单独根据病史即可排除多数真菌感染。 该患者确实出现了大麻酚类毒理学筛查阳性结果，提示最近使用过大麻。虽然吸入大麻不可能是该患者患病的病因，但可能提示肺曲霉菌感染。因人免疫缺陷病毒检查结果为阴性，且其疾病快速的发展病程极不同于肺孢子菌性肺炎，因此该患者可以排除肺孢子菌感染。最后，夹膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、皮炎芽生菌和巴西副球孢子菌均有可能引起肺炎，但该患者未曾报告到过这些病原体流行的地区旅行。新型隐球菌可引起肺炎，但多数健康的人多为亚临床感染，仅在罕见情况下方会出现此等程度的疾病。 病毒感染 该患者是否会为重度流感？患者发病于流感季节，出现流感样疾病，表现为有几天的发热、寒战、咳嗽和胃肠道症状，之后出现呼吸衰竭和休克。虽然认为流感是一种自限性的冬季疾病，但需要谨记的是，在美国，每年大约因此而导致大约200,000例住院和23,000例死亡。流感所致的死亡人数在不同的季节有较大的差异，而且，当流感A（H3N2）病毒为主要的流行病毒株时，死亡率较其他病毒株流行时可高出2.7倍。该患者于2014–2015年流感季节的冬季发病，期间，流感A（H3N2）是主要的流行病毒株；认为该季节会发生相对严重的流感，而且最可能的原因是流行的病毒株和流感疫苗制剂中的病毒株不匹配导致的。 重度流感的典型危险因素包括：年龄小于5岁或年龄超过50岁、妊娠及患有慢性疾病，包括肺脏、心血管、肾脏、肝脏、神经系统、血液学和代谢性疾病、免疫抑制和病态性肥胖。支持上述相关性的证据有限，据我所知，该患者无上述有助于解释该疾病严重度的典型危险因素。 患者的快速流感诊断性检测结果为阴性，但这不应该阻止我们考虑流感的经验性诊断并开始治疗。虽然该类检测被广泛应用，但灵敏度和特异度多变，在一定程度上取决于所获得样本的类型（咽拭子；鼻咽冲洗或抽吸物；或鼻腔冲洗物、抽吸物或拭子）、患者年龄及样本采集时间相对症状发生的时间。此外，样本采集的技术也是确保获得了充分样本的一个关键。快速流感诊断性检测的灵敏度与临床样本中所含的病毒数量直接相关，所以，采集技术及样本采集的时间非常重要。该患者曾报告在检测进行前有5天的症状。快速流感诊断性检测多于症状发生第三天最为敏感；检测的时间可能解释了为何该病例出现阴性结果。在住院患者中，如果来自上呼吸道样本的检测结果为阴性但临床上高度怀疑流感，可以获得来自下呼吸道的痰样本。此外，该患者快速流感诊断性检测中出现的阴性结果也不应该阻止为控制感染而立即采取适当的隔离措施，以保护其他患者、工作人员和就诊者，从而限制在获得确切诊断的过程中发生医院性暴发。 该患者是否为不寻常的流感变异株？禽流感A病毒多发生于禽类，但也会感染人，具有较高的死亡率。人的散发感染与接触感染的禽类有关；与禽流感（H5N1）病毒有关的病例死亡率大约是60% ，最近发布的与新型禽流感（H7N9）病毒相关的病例死亡率估计值是27% 。2014年12月开始，在美国多个洲的禽类中检测到了高致病性亚洲禽流感A（H5N1）病毒变异株；不过，尚无证实的相关人感染病例。该患者在该国家无已知的野生禽类或家养禽类接触史，也未至亚洲旅行。 人副流感病毒、呼吸道合胞病毒和疱疹病毒（包括巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒）均为可能的呼吸道疾病病因，但在该患者中不可能如此，因为无已知的原有危险因素。其中，副流感病毒多在幼儿及原有免疫缺陷的患者中引起疾病。此外，多数副流感感染发生于传统的流感季节之外，因此，认为这不可能是该病例的发病原因。同样，呼吸道合胞病毒多引起儿童和免疫缺陷成人的急性呼吸道疾病，罕见会在年轻人及其他健康成人中引起重症疾病。巨细胞病毒、单纯疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒最常见于免疫缺陷人群中，但在无明显免疫缺陷的患者中也曾报道过。 在任何患者中，尤其是在出现发热和呼吸道症状的患者中，重要的是尽早获得旅行和暴露病史，以确保工作人员及其他患者的安全。该患者无感染中东呼吸综合征冠状病毒的流行病学危险因素，因此，可以排除这一可能性。但考虑到可能需要采取适当的隔离措施及进行加速诊断评估，我们仍然需要重视感染中东呼吸综合征的风险。 由于该患者之前健康，无已知的流行病学危险因素存在且在相对重度流感季节期间发病，我认为重度流感A感染是最可能的诊断。在该病例中，我怀疑快速流感诊断性检测的结果存在误读，检测结果之所以为阴性是因为，可能所采集样本不充分，或者症状发生后的样本采集时间延迟。该患者疾病的严重度也完全可能在一定程度上源于金黄色葡萄球菌或其他社区获得性病原体的继发性细菌重复感染。1918–1919年流感流行期间肺脏组织的研究已经发现，重度细菌性肺炎是主要致病疾病，但在几乎50%的样本中也发现了金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和化脓性链球菌。为了确诊流感，我建议自下呼吸道获得痰样本，进行流感核酸检测并进行细菌革兰氏染色和培养，以评价继发性细菌感染的可能性。 Dr. Eric （病理学）：Dr. Lai，在您对此患者进行评估时，您最初的印象是什么？ D r. L a i ：这一年轻、之前健康的患者在冬季于之前几天的上呼吸道症状后出现迅速的多器官衰竭，疑似诊断为流感。我们怀疑快速流感诊断性检测的阴性结果，决定获得样本进行流感核酸检测。
临床诊断 怀疑是由流感、脓毒性休克和脓毒性心肌病引起的ARDS。
Dr. Erica 的诊断 流感及可能由金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的细菌性肺炎感染。
治疗经过 Dr. Lai ：患者在本院住院后不久，上呼吸道样本的PCR检测结果为流感A病毒阳性。在疾病控制与预防中心（CDC）进行的核酸检测最终发现该患者感染流感A（H3N2）病毒。 患者接受了万古霉素、头孢吡肟、左氧氟沙星和奥司他韦治疗。住院第2天，观察到患者的右脚有斑点，触摸发冷。血管造影排除了动脉栓塞，但在踝关节部位发现了血管痉挛；开始输注前列腺素，在股浅动脉放置了一个灌注套管。右侧发生气胸，放置了一个胸管。 住院第3天，来自另一医院的血培养结果显示MSSA。住院第4天，开始进行CRRT。住院第7天，患者由V-A改为V-V ECMO；重复超声心动图显示射血分数正常。住院第8天，虽然实行了容积控制通气治疗（设定为每kg预计体重潮气量为2ml，测得的吸气压峰值是31 cmH2O）但仍在左侧发生气胸。住院第14天，出现白细胞增多加重，之后出现重度代谢性酸中毒和休克。床旁剖腹探查术显示无肠缺血，对右膝以下实行了紧急截肢术。患者的病情继续恶化。住院第16天，在与患者家属讨论了其预后不良的情况下，撤去了生命支持治疗。患者平静地离开。进行了尸体解剖。 该患者的病理诊断是什么? (未完待续,有兴趣的同道可以参阅原文N Engl J Med 2015;373:2456-66) |
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