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当弥散加权成像（DWI）病变超过给定体积时，是否应该采用血管再通治疗存在争议。本文旨在评估发病后4.5小时内基线DWI病变≥70ml（DWI≥70ml）的患者进行再通治疗对其预后的影响。我们推测大部分这种患者再通治疗后获益与较大的DWI病灶逆转相关。 连续性纳入MRA显示大脑中动脉闭塞，并有该区域梗死的卒中患者267例，静脉应用重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）溶栓，评估24小时再通情况及90天临床预后。以70ml的DWI病变作为截点，计算原始闭塞动脉病变再通的比值比（AOL评分≥2）来预测良好预后（改良Rankin评分≤2）。在DWI≥70ml再通患者中，比较良好预后及不良预后的DWI损害逆转情况。 中位数（四分位距）DWI病灶体积为22ml（10–60），发病至完成影像平均116分钟（86–151）。54例DWI≥70 ml中12例预后良好，其中9例血管再通。在调整年龄和NIHSS评分后，再通治疗与DWI≥70ml的良好预后显著相关（OR=4.72 [1.09–20.32]；P=0.0375）。在DWI≥70ml再通患者中，和预后较差组相比，预后良好患者DWI病变逆转的绝对及相对体积均更大（18.8ml[12.2–47.6] vs. 8.5ml[4.3–31.1]；P = 0.17；和19.6% [10.9-62.8] vs.8.7%[3.9–16.5]；P = 0.049）。 DWI病灶体积≥70ml的患者可从静脉rt-PA溶栓再通治疗获益，这可能部分依赖于大DWI病灶的逆转。 急性卒中，DWI，缺血，MRI，溶栓 急性卒中治疗的目的是通过如静脉溶栓（IVT）、血管内治疗（EVT）或桥接等再通方法挽救低灌注组织。通过磁共振弥散加权成像（DWI）信号变化的程度可判断早期梗死灶的大小。多数研究[1-5]（不是所有[6,7]）表明，对接受保守治疗或IVT和EVT的患者，大体积DWI病灶是预后不良的独立预测因素。因为它与症状性脑出血和再灌注治疗后预后不良有关[8,9]，恶性影像学表现为DWI病灶大，这些患者可能再通无效[10]。多数研究发现，上述患者不论再通是否，患者预后均较差。事实上，截止目前，IVT一直是治疗脑卒中急性期最公认的方案，而能够实现再通的患者却不到一半[11]。随着取栓术的出现，大部分血管再通可以实现[12]，弥补了静脉溶栓的部分不足，成为具有大病灶患者的一个关键治疗方案。然而，在最近公布的EVT试验，这些患者被排除[13-15]；如“EXTEND-IA[13]”和 SWIFT PRIME[15]”就分别把核心体积＞70ml和50 ml作为排除标准。 然而，通过确定DWI病灶体积的截点来选择再灌注治疗患者的想法已遭到质疑[16-19]。在最近报道的一系列EVT治疗中，DWI病灶>70 ml的患者再灌注治疗后1/3预后良好，而再灌注治疗失败的患者中只有1/12预后良好[17]。另要考虑的是，上述的DWI病灶截点研究来源于时间窗晚期的无效再通患者[8-10]，可能不适用于早期治疗者。例如，两项关于EVT的研究结果存在差异，其中一项显示，对DWI病变>70ml的患者，在平均7.4±3.1小时实施再通无效[10]；而在另一项研究中，部分DWI大病灶患者则受益于早期血管内再通[19]；造成这些差异的一个重要因素是DWI病灶逆转现象[20]。从卒中发病到再通的时间延迟明显影响了DWI病变逆转的范围[20-22]。很明显，超过70ml的DWI病灶不仅仅包括治疗后的梗死核心区，还包括早期可挽救的组织[4]。因此，尽管DWI病灶≥70ml，早期进行再通可能获益，这可能部分因为大量的DWI病灶逆转。 在使用静脉rt-PA早期溶栓治疗的大样本中，我们假设再通治疗对于DWI病变≥70ml（DWI≥70ml）的患者有效。作为解释因素，我们预测，DWI病灶逆转程度大的患者预后良好。 患者和方法 患者选择 选择2003年1月到2014年5月期间接受静脉rt-PA溶栓治疗的缺血性卒中数据库患者。入选标准为：治疗前MRI上可见大脑中动脉供血区脑卒中，至少包括DWI及MRA，MRA上可见血管堵塞，可评估24小时再通情况与90天改良Rankin量表临床随访结果。排除标准为：桥接治疗和初期DWI明显伪影。重要的是，在我们中心，基线DWI大体积病灶不是排除IVT的标准。堵塞部位分为近端（颈内动脉和大脑中动脉近端）和远端。我们定义AOL≥2为再通[23]。如果没有MRA，可利用CTA或多普勒超声。收集患者特征、血管危险因素、入院24小时NIHSS评分、发病到治疗和发病到MRI延迟显像的时间、卒中部位、初始血压和血糖水平。以改良Rankin量表评分≤2定义为良好预后，观察90天内取得良好预后患者的百分比。症状性颅内出血依据欧洲急性卒中多中心研究 (ECASS3)[24]与脑卒中溶栓安全实施监测研究(SITS-MOST)共同定义。该研究已获得当地伦理委员会批准。 磁共振条件 采用带有33mT/m的梯度强度和8通道线圈的1.5T磁共振扫描(Signa EchoSpeed; GE Healthcare, Milwaukee, WI)得到治疗前及用rt-PA溶栓24小时后的图像。标准的方案协议至少包括DWI及颅内3D-TOF MRA。通过单次回波平面成像自旋回波序列获得T2加权基准图像(b=0 s/mm 2 )和DWI (b=1000 s/mm 2 )，有关参数：6675/81到104（重复时间/回波的时间范围，ms），24×24cm2视场，128×128矩阵，2次激励，24层，6mm厚，无缝隙，53s。 DWI病灶测量 不理会临床资料及结果，使用版本3.1.2的芒果软件（UTHSCSA影像研究所）对DWI病灶进行手动分割。使用交互式阈值和绘图工具画出感兴趣区。分段DWI体素投影到表观弥散系数（ADC）来排除任何T2穿透效应区域，包括降低ADC与微弱的DWI信号变化区域[22.26]。利用基于体素的配准初始DWI和24小时DWI比较，自动确定与最初DWI体素不重叠的24小时DWI体素为可逆的急性DWI病灶体素[20.27]。每位患者的相对逆转表示为DWI百分比(Volreversal /VolbaselineDWI ×100)。 统计分析 连续变量以中位数（四分位数间距）描述，分类变量以数（百分比）描述。DWI病灶体积分为＜70ml与≥70ml两组[10,13,28,29] 。每组中，用OR值评估血管再通和良好预后间的关联；通过Logistic回归分析年龄和NIHSS评分的影响；采用再通的另一种定义（AOL=3）进行额外的灵敏度分析。采用Logistic回归评估了DWI≥70ml患者梗死灶部位和良好预后间的关联。使用Mann Whitney U检验，比较了绝对和相对的DWI逆转：（1）在DWI≥70ml亚组中预后良好及预后较差的患者（2）在DWI≥70ml亚组中接受再通治疗后预后良好及预后较差的患者。 结果 在研究期间，473例患者因急性缺血性脑卒中接受静脉溶栓，206例被排除，其中包括：桥接治疗（n=32）、列入神经保护研究（n=4）、非大脑中动脉脑卒中（n=53）、只有CT的基线评估结果（n=36）、初期MRI的DICOM格式未获得（n=16）、没看到的初始闭塞（n=42）、没有血管再通的数据（n=9）或90天的改良Rankin量表评分不可用（n=14）。值得注意的是，后14例患者与入选患者的NIHSS评分结果相近(中位数为9 [四分位间距6-14]vs.11[4-18] ；P=0.72)。排除的患者与入选的患者在年龄及发病到MRI成像时间无明显差异，但基线NIHSS评分却偏低（中位数为10[6-21] vs.15[9-20] ；P＜0.0001）。 267例入选患者的情况见表1。从发病到初始MRI显像和后续MRI的平均时间分别为116分钟（86-151）和25.3小时（21.5-28.9）。初始DWI病灶体积平均为22 ml（10–60）。54例（20%）患者DWI≥70ml。DWI≥70ml患者的基线体积和24小时NIHSS评分更高，而且影像学显示近端血管闭塞比另一组更多（表1）。137例患者（51%）接受血管再通治疗，其中130例（49%）预后良好。值得注意的是，预后良好的患者中，最大DWI病灶体积是72ml且血管未再通（AOL=0）和160毫升血管再通者（AOL≥2）。
*在265例患者中评估;?在264例患者中评估
图1 用90天功能恢复反应弥散加权成像（DWI）病变＜70ml或70ml患者的再通情况。 mRS为改良Rankin量表。 图2 2位患者的DWI病灶逆转表现。 A. DWI基线病变是73 ml。原发动脉闭塞性病变再通后（AOL= 3），DWI显示出大范围的DWI逆转（47ml）。3月时的改良Rankin量表评分（mRS）为2。B.另一位患者的DWI基线病变是79ml（AOL= 2），再通后也表现出DWI病灶大逆转（49ml）。3月时的改良Rankin评分为1。 在213例DWI病灶体积＜70ml的患者中，118例（55%）预后良好，其中89例实现再通。54例DWI病灶体积≥70ml者中12例（22%）预后良好，其中9例实现再通。再通与DWI＜70ml的患者预后显著相关（OR=9.61，95% CI为[5.12–18.02]；P＜0.0001＝；同样，在DWI≥70ml的患者再通也与预后相关（OR= 4.87，95% CI为[1.15–20.73]；P=0.03）；交互作用P=0.40（表2）。根据整个改良Rankin量表范围进行位移分析，仍能印证上述显著相关，即DWI<70ml（or=6.99，[4.10–11.90]；p>< 0.0001）和="" dwi≥70ml（or="3.08，[1.14–8.32]；" p="0.03；" 图1）。对于dwi≥70ml的患者，在调整了年龄和入院时nihss评分后，仍能发现再通与其良好预后显著相关（or="4.72，[1.09–20.32]；P=0.0375）。DWI≥70ml的患者再通后的良好预后率比没有再通的高（36%" vs.10%）。当再通标准定义为aol="3，其与" dwi≥70ml患者良好预后的关联就不再那么显著（or="2.62，[0.67–10.24]；P" =="" 0.17）。在12例预后良好的dwi≥70ml患者中，有9例病灶在右侧大脑半球。然而，在这个亚组里并没有表明右侧大脑半球梗塞再通治疗后结果更好（p="">[24]和SITS-MOST[25]的定义，在DWI≥70ml患者中有2例（4%）出现症状性颅内出血。 在DWI≥70ml患者中，预后良好患者的绝对及相对DWI病灶逆转范围均更大（20.2ml [ 13.9-45.2 ] vs.7.9ml [ 3.5-19.6 ]；P=0.003和19.8% [ 11.2-55.9 ] vs. 7.4 % [ 2.5-13.5 ]；P=0.003；图2）。同样，尽管没有绝对量统计学意义，DWI≥70ml预后良好的患者中实现再通的绝对及相对DWI病灶逆转范围均更大（18.8ml [12.2–47.6 ] vs. 8.5ml [4.3–31.1 ]；P = 0.17和19.6% [10.9–62.8 ] vs .8.7% [ 3.9 –16.5]；P = 0.049）。 讨论 通过分析一个接受IVT的大样本资料，我们发现，DWI≥70ml患者实现再通后的良好预后率比未再通者高（36% vs.10%），这表明即使患者的DWI病灶很大，仍可通过早期时间窗内再通治疗改善病情。对于再通治疗的良好反应或许部分可以用亚组患者中DWI大病灶逆转的新发现来解释。 我们的研究首先证实，在早期时间窗优先进行核磁共振成像是可行的，不支持对DWI≥70ml患者禁忌IVT治疗。事实上，不论是否再通， DWI≥70ml的病例有22%预后良好。这与已报道的有关大DWI病灶结果研究一致。Gilgen 等人[17]报道的66例这种患者，21%预后良好，与DEFUSE研究结果一致[8]。我们研究的第二点也是最重要的发现是，血管再通与DWI≥70ml患者良好预后相关。尽管有血管再通，根据现有的证据仍不能明确DWI的体积分割点。结合DWI病变程度的影响及再通治疗的结果，最近的4项研究表明，大病变仍可受益于再通治疗[16–19]。 19例DWI > 70ml患者中，完全再通往往与临床治愈率增高相关（53% vs.8%）[19]。在一项大样本研究发现，血管内再灌注成功的DWI病灶＞70ml（n=66）的患者中，1/3预后良好，而对于再灌注失败者，只有1/12预后良好[17]。另外，两个研究对评分较低的大DWI病变，使用了DWI- ASPECTS替代CT-ASPECTS[30]。DWI-ASPECTS＜7的患者，早期rt-PA溶栓后再通的良好预后明显好于未再通者（分别为38% vs.0%）[16]。而DWI-ASPECTS＜5采用血管内治疗者结果也与其十分相似（分别为50% vs.3%）[18]。本研究结果与上述研究完全一致。 然而，将上述研究与其它对此类患者认为再通/再灌注可能无益、甚至产生不良影响的研究对比后，引出了一个排除治疗亚组的问题。DEFUSE和EPITHET的汇总分析认为，80ml体积为预测再灌注后预后不良的最佳DWI截点[31]。为了支持这一观点，Yoo等人发现，6例接受EVT的DWI病灶大于70ml患者结局较差[10]。同样，Ribo等人发现，梗死核心> 39ml的患者即使接受EVT后血管再通，也仅有12%预后良好[32]。重要的是，在上述3项研究中[10,31,32]，多数患者治疗时间超过了4.5小时，这可能是这些支持利用一个核心截点来确定一个无效群体的研究与其他研究[16–19]（包括本研究）结果不一致的原因。上文已经提到，本研究主要集中在4.5小时内（平均152分钟开始IVT）再灌注治疗患者，并取得了与其他在早期时间窗内治疗研究相一致的结果[16-19]。 在超急性期，再通/再灌注是关键因素，可戏剧性的转变DWI病灶的结局，表现在MRI上观察到的24小时内DWI病灶的逆转，24小时内观察到的绝大多数DWI病灶逆转显示了组织的持续修复[22]。在DWI≥70ml的再通患者中，我们发现，预后良好比预后不佳的病灶逆转程度更大（平均19ml）。这一发现印证了之前的研究结果，表明早期再灌注影响DWI病变的逆转及程度[20-23]，且与3个月良好预后相关[20]。应该注意的是，目前的研究表明，DWI逆转现象适于病灶体积≥70ml者，这对管理病人具有重要意义。 本研究结果是基于手动分割DWI病灶，包括带有ADC下降的DWI信号微妙变化，而没有使用特定的ADC阈值。目前，由于核心和非核心体素间的ADC值有重叠，所以代表真正核心的最佳ADC截点仍饱受争议[34]。在某些使用ADC/DWI阈值自动化软件，对DWI病灶逆转及70ml截点可能会获得不同的结果。已证实，在大DWI病灶患者，运用这种自动化软件分割病灶，显示了再通治疗的有效性[19]。除了病变体积截点，也应考虑病变部位，因为病灶若在非功能区不一定会引起严重的功能缺损症状[7]。武断地将病变截点作为再灌注的选择标准主要是考虑到不良的预后，如果考虑病变部位，可能就会想到基线病变体积可能不是一个相关的选择标准，是否有DWI以外的影像信息能够作为截点来确定无效再通患者是另一个有趣的想法。例如，从CT和MRI成像中获取的灌注参数可能有助于确定真正的缺血核心区[35]。前期的研究发现，使用CT分割缺血核心区提供了不同的结果，CT灌注成像核心>70ml的患者静脉溶栓效果甚微[36]。相反，在另一研究中，CT灌注成像核心>70ml有助于预测功能预后，但仍无法确定哪些患者不会从动脉治疗中获益[37]。因此，需要进一步开展结合DWI的CT/MRI灌注研究，以便与能预测治疗效果的生物标记物达成一致。本研究中，可获得PWI数据的亚组病人太少，因此不能另做分析。 本研究的局限性在于：第一，缺乏未治疗对照组，不能把本研究结果确切归于IVT；本研究属回顾性研究，无法得到后续的灌注成像；由于再通和再灌注是脱节的[6,33]，那些血管未通而预后良好者可能与自发性再灌注有关。本研究没有排除那些24小时随访MRA显示再通失败者[38]，这可能存在于个别预后不佳的再通患者中，从而降低了预后良好血管再通的OR值。另一个局限性是MRI失访或临床失访造成的偏倚。而这些患者的24小时NIHSS评分并不差。其他潜在的偏倚包括IVT排除了DWI大病灶患者。重要的是，在我们研究中心，病灶体积不是IVT的排除标准。实际上，我们的队列里大基线病变患者的比例为20%，与此前报道的未入选的急性脑卒中人群[39]和EXTEND-TA[13]的估计相一致。为确定这一点，我们对发病4.5小时内入院的338例患者（2008-2013），评估了未实施静脉溶栓的原因，其中，12例DWI-ASPECTS＜5， 1例体积为218ml，病灶大小不是排除溶栓的主要原因。最后，在再通分层后，符合亚组的样本太小，无法分析评估更大DWI体积（如100ml）患者的预后。 结论 我们的研究结果强调，对于DWI≥70ml的患者，接受静脉溶栓再通可以获益；这种良好预后可以部分用DWI大病灶逆转来解释。据此推理，我们的研究结果不支持，当DWI上病灶≥70mL时血管再通治疗可能是无效或危险的观点。 （参考文献略） 原文参考：Marie Tisserand, Guillaume Turc, Sylvain Charron, et al. Does Diffusion Lesion Volume Above 70 mL Preclude Favorable Outcome Despite Post-Thrombolysis Recanalization? Stroke. 2016; 47:1005-1011. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.012518 翻译：王何莹 马珠琳 西安交通大学第二附属医院神经内科（研究生） 审校：张桂莲 西安交通大学第二附属医院神经内科
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