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机械取栓术可显著改善缺血性卒中患者预后，但该方法通常不用于体积 ≥ 70 mL 的大核心梗死机械取栓，部分原因是担心梗死部位再灌注后的出血。然而，有荟萃分析提示大核心梗死的机械取栓与患者功能结局改善相关。 日本研究者近期公布了 RESCUE-Japan LIMIT 试验结果，这是首次证明血管内治疗对大核心梗死有效的随机对照试验。其结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。 本文由领衔 ANGEL-ASPECT 研究的北京天坛医院神经介入中心主任缪中荣教授对这项研究进行进一步解读。 1 大核心梗死体积取栓仍是热点问题 血管内治疗适用的梗死体积上限是机械取栓的关键问题之一，该试验向解答这一问题迈进了一步。除 RESCUE-Japan LIMIT 之外，全球还有 5 项类似的大核心梗死临床试验正在进行。 当前指南推荐适合机械取栓的人群为卒中发病后 6 小时内且 Alberta 卒中项目早期 CT 评分（ASPECTS）≥ 6 分，对于 6～24 小时时间窗的研究也是纳入 ASPECTS 较低并且梗死体积较小的患者。 对于 ASPECTS < 6 分或核心梗死体积大于 70 mL 的患者，机械取栓的获益尚不明确，这也是目前研究的热点问题。 RESCUE-Japan LIMIT 成为国际上首次证实大核心梗死取栓获益的随机对照试验（RCT）。
2 血管内治疗功能结局 优于药物治疗 该研究在日本 45 家研究中心进行，共入组 203 例大核心梗死患者，其中 1 例患者退出试验，最终纳入血管内治疗组（机械取栓 + 药物治疗）100 例，药物治疗组 102 例。 既往数据表明 ASPECTS 0～2 分的患者预后极差，因此在 RESCUE-Japan LIMIT 研究设计中，大核心梗死患者被定义为：ASPECTS 3～5 分（CT 或磁共振弥散加权成像 DWI），时间窗 6 小时内，或者时间窗 6～24 小时且磁共振成像液体衰减反转恢复序列（FLAIR）无病灶的患者。 研究主要终点为 90 天预后良好（改良 Rankin 量表评分[mRS]，0～3 分）。90 天随访显示，血管内治疗组 mRS 0～3 分的患者比例为 31%，而药物治疗组为 12.7%（相对危险度[RR]，2.43；95% CI，1.35～4.37；P = 0.002）； 血管内治疗组的脑出血发生率为 58%，药物治疗组为 31.4%（P < 0.001）。血管内治疗组和药物治疗组的症状性颅内出血（sICH）发生率分别为 9% vs. 4.9%（P = 0.25）。 两组的死亡率分别为 18% 和 23.5%（P = 0.33）。去骨瓣减压治疗率分别为 10% 和 13.7%（P = 0.41）。
RESCUE-Japan LIMIT 研究表明对于 ASPECTS 评分 3～5 分的患者，血管内治疗在功能性结局方面优于药物保守治疗。 3 较少样本得出阳性结果： 3 大亮点 该研究能以较少的样本量得到阳性结果，有以下几方面的特点值得思考： 1）影像标准 该研究的纳入标准 ASPECTS 评分 3～5 分虽然是基于 CT 平扫或磁共振 DWI，但在日本的急性缺血性卒中流程中，较为常用的影像检查是磁共振成像，所以入组患者中近 90% 使用的是 DWI-ASPECTS。 对于早期缺血性改变，DWI 往往较 CT 更为敏感，因此能够较为精准地确定病变部位，但实际纳入患者如果使用 CT 评估，ASPECT 评分可能更高。 血管内治疗组和药物治疗组的基线梗死体积中位数分别为 94 mL 和 110 mL，对于以体积作为大核心梗死的定义，具有很好的代表性。 磁共振 DWI 影像的梗死病灶并非不能逆转，该研究通过有效开通血管的方式改善了大核心梗死患者的预后，提供了较为确实的临床证据。 2）时间窗 入组患者有 50% 以上在发病 4.5 小时内，70% 以上在发病 6 小时内，并且试验要求患者在随机分组后 60 分钟内实施治疗，这些因素是患者从快速开通血管获益的基础。 对于发病 6～24 小时的纳入患者，该研究从影像学方面进行了严格要求，即 DWI 显影病变在 FLAIR 上无病灶（DWI 与 FLAIR 错配）。一般而言，符合这一情况的梗死可考虑为新发梗死，多项研究以该方案纳入患者，这为发病时间较长的患者的取栓安全性提供了保障。 3）研究终点 与以往前循环急性大血管闭塞 RCT 不同，该试验的主要终点是 90 天时 mRS 0～3 分的患者比例（血管内治疗组 vs. 药物治疗组，31% vs. 12.7%），而两组 90 天时 mRS 0～2 分的患者比例并无显著差异（14.0% vs. 6.9%）。 但对于大核心梗死患者这类传统上不予取栓的人群，经过血管内治疗后神经功能达到 mRS 3 分已经是较为满意的结局。 在安全性终点方面，虽然血管内治疗组的症状性颅内出血发生率高于药物治疗组，但并没有显著差异（血管内治疗组 vs. 药物治疗组，9% vs. 4.9%；P = 0.25），但两组的任何颅内出血发生率存在显著差异（58% vs. 31.4%；P < 0.001）。 虽然大核心梗死取栓并没有额外增加症状性颅内出血的风险，但任何颅内出血的增加也可能影响患者预后。因此，除了筛选可获益的大核心梗死患者，减少出血风险也是值得关注的重点。 大核心梗死患者通过血管内治疗恢复血流后，面临着更广泛区域的梗死组织再灌注。以往登记系统研究提示，串联病变及静脉溶栓等基线信息或治疗方案可能与大核心梗死术后出血相关。 术中操作采取的技术方案，操作次数以及术后的抗栓及血压管理也是大家关注的内容，这都需要大核心梗死研究进一步的亚组分析提供临床证据。 取栓显著改善大核心梗死患者的预后，虽然整体出血风险提高，但并不代表出血影响了大核心梗死取栓的获益和推广。识别和有效管理术后出血，减少进展和加重，是临床实践的要点。 4 讨论与思考： 未来取栓适应证必将拓展 作者在 NEJM 论文的讨论部分提出了本研究的一些不足之处。 日本的急诊评估流程习惯、DWI-ASPECTS 评估方式对结果的影响和静脉溶栓习惯及剂量差异等因素都可能影响研究结果对于其它国家的适用性。 作为首个大核心梗死血管内治疗的 RCT，RESCUE-Japan LIMIT 已经通过强有力的临床证据填补了该领域空白。其阳性结果告诉我们，急诊取栓的适应证必将拓展，指南也注定会被改写。 目前除了 RESCUE-Japan LIMIT 以外，还有五项大核心梗死的研究正在进行之中，这些研究采取不同的影像学入组标准，将陆续提供更多的临床证据，为大核心梗死取栓适应证的拓展提供依据。 表. 正在进行的 5 大核心梗死的研究影像学入组标准  策划 | 时间胶囊 投稿 | zhangjing3@dxy.cn |
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