Nature重磅！华西医院将开展全球首个CRISPR人体试验，宣战肺癌

近几年，全球科学界和产业界都在积极推动CRISPR相关的临床试验。究竟哪个团队能够在全球开展首个CRISPR临床试验竞争非常激烈。张锋、Jennifer Doudna、Carl June等大牛一直在“你追我赶”。然而，这一领域的格局或许要被一批“默默无闻”中国科学家改写了！

卢铀教授（图片来源：华西医院官网）

7月21日，据Nature官网消息，中国科学家将开展全球首个CRISPR人体试验。四川大学华西医院肿瘤学家卢铀教授研究小组计划在今年8月启动这一临床试验，利用CRISPR技术编辑的T细胞治疗化疗、放疗以及其它疗法治疗无效的转移性非小细胞肺癌患者。7月6日，这一临床试验获得了医院审查委员会的伦理批准。

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试验如何做？

技术

卢铀教授带领的研究小组将从患者的血液中提取出T细胞，然后用CRISPR/Cas9技术敲除PD-1基因。该基因是人体免疫反应的关键开关，删除它能够恢复T细胞的抗肿瘤能力。经CRISPR编辑后的T细胞在实验室中扩增后，再回输到患者血液中。研究小组希望，经过改造的T细胞经过血液循环能够回到癌症部位。

安全性

研究小组将在10名患者中测试3种不同剂量方案的治疗效果。试验将先在1名患者中启动，研究小组将密切监测这一疗法可能带来的副作用。之后接受治疗的患者剂量将逐渐增加。华西医院的肿瘤学家Lei Deng表示，I期试验最重要的是测试试验方法的安全性。

局限

众所周知，脱靶效应是CRISPR技术在应用上重要的限制因素。如果编辑了错误的基因将会产生潜在的有害影响。Lei Deng透露，参与这项试验的成都美杰赛尔生物科技有限公司（Chengdu MedGenCell）将负责验证编辑后的T细胞，确保CRISPR技术编辑了细胞中的正确基因。

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为何选择敲除PD-1基因？

目前，在火爆的癌症免疫疗法领域，PD-1是非常热门的靶点。FDA已经批准了两款靶向PD-1的免疫检查点抑制剂，分别为BMS公司Opdivo的和默沙东的Keytruda。其中，Opdivo已“拿下”4个适应症，包括黑色素瘤、肺癌、肾癌以及和经典型霍奇金淋巴瘤；Keytruda获批的适应症包括黑色素瘤和肺癌。

据悉，这两款明星PD-1产品还有望获批用于治疗其它类型的癌症，包括膀胱癌、头颈癌等。值得注意的是，尽管PD-1抗体为多种癌症治疗带来了新的希望，但其实很难预测这些抗体阻断PD-1和激活免疫响应的程度。

优势

相比之下，通过敲除基因的方式阻断PD-1确定性更强；同时，细胞增殖能够增加响应的机会。纪念斯隆凯特林癌症中心从事免疫疗法临床研究的Timothy Chan认为，这种方式将比PD-1抗体更有效。

担忧

不过，Chan也表达了他对这一试验的担忧。因为这一试验编辑的T细胞参与了多种多样的免疫反应，他担心这种疗法会诱导过度的自体免疫反应。如果这种情况发生，T细胞会攻击肠道或者其它正常组织。

方案

对于如何解决这一问题，Chan也给出了他的建议。他认为，研究小组可以选择从肿瘤部分获取T细胞，因为这些T细胞准备好特异性攻击癌症。

Carl June

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大牛Carl June：我并不惊讶

目前，有大量利用其它基因编辑技术的临床试验已获批准，其中包括了一项由宾夕法尼亚大学的CAR-T大牛Carl June领导的帮助患者对抗HIV的试验。此外，Carl June领导的利用基于CRISPR的CAR-T技术治疗骨髓瘤、黑色素瘤和肉瘤患者的临床试验在今年6月引起了全球科学界的关注。

目前这一试验已经获得美国NIH下属Recombinant DNA Advisory Committee的批准，但仍需要美国FDA以及大学审查委员会为这一试验“开绿灯”。研究人员称，这项试验预计在今年年底启动。

相比而言，中国科学家团队的这一试验设计思路与Carl June领导试验非常相似。但Carl June领导的试验涉及对3个基因的操作，包括敲除PD-1基因和一个T细胞受体编码基因，以及插入一个基因。

Carl June表示，中国团队的这一进展是非常令人兴奋的进步，对此他并不惊讶。他说：“中国高度重视生物医学领域的研究。”

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中国在CRISPR领域的多个“第一”

日本北海道大学生物伦理学家Tetsuya Ishii表示，中国在CRISPR领域一直行动很快，但有时可能太快了。事实上，这两年，中国在CRISPR领域已经创造了多个“第一”，如第一个编辑人类胚胎，第一个CRISPR编辑猴子。

据悉，这一审查过程历时半年，团队投入了大量的时间和人力资源，包括与医院内部审查委员会（IRB）的密切沟通。卢铀教授说：“NIH对其它CRISPR临床试验的批准增强了我们自己以及IRB对这一研究的信心。我希望我们是第一个。但更重要的是，我希望我们能够从试验中获得积极的数据。”

关于卢铀教授（参考自华西医院官网）

卢铀毕业于华西医科大学，肿瘤学硕士，美国宾夕法尼亚大学(UPenn)医学院访问学者（2001.10-2005.10）；长期从事肺癌和食管癌等胸部肿瘤放化疗和分子靶向治疗的临床与基础研究，肿瘤综合治疗，以及抗肿瘤新药临床试验研究。

备注：本文部分内容编译自Nature（Chinese scientists to pioneer first human CRISPR trial）。