 作者：一蒙 肺癌这个名副其实的“癌症第一杀手”，困扰了全球数千万的人口。 我们在与癌细胞之间的斗争中，冲在前线的便是人体免疫器官和组织中的 T 淋巴细胞（T 细胞）。在理论上，人体细胞癌变时，人体“巡逻兵”T 细胞能够发挥免疫功能，抵御疾病感染。 事实上，肿瘤通常产生免疫抑制分子，例如PD-1(程序性死亡受体1)，是一种重要的免疫抑制分子，PD-1与其配体PD-L1结合启动T细胞的程序性死亡，使肿瘤细胞获得免疫逃逸。这也是常说的肿瘤免疫逃逸，从而发生在人体内生存和增殖的现象。 那么该如何提高 T 细胞的能力呢？我们已知抑制PD-1和PD-L1之间的相互作用可以增强体外T细胞反应并介导临床前抗肿瘤活性。这被称为免疫检查点封锁。  通过抑制剂阻断PD-1和PD-L1的结合，上调T细胞的生长和增殖，增强 T细胞对肿瘤细胞的识别，激活其攻击和杀伤功能，从而调动人体自身的免疫功能实现抗肿瘤作用。 CRISPR/Cas9是第三代“基因组定点编辑技术”。利用CRISPR酶对人类DNA进行切割，能够人为的有效改变人类DNA的变化和突变，从而达到基因治疗疾病的目的。在提高疗效之前首先要了解其安全性和可行性。 来自四川大学华西医院的卢铀教授领先的团队在进行小鼠实验后计划的人体临床试验，就是将受试者体内的免疫T细胞分离出来，利用CRISPR-Cas9技术进行基因编辑，选择性地敲除细胞基因中一种编码PD-1蛋白的基因，从而将T细胞潜在的对肿瘤细胞的攻击能力“激活”。在体外进行T细胞培养扩增后，再输回患者体内，用T细胞去攻击肿瘤细胞，达到预期的治疗目的。  卢铀教授领衔的研究团队在该项全球首例CRISPR基因编辑人体临床试验上近日有了最新进展，并在顶级期刊《自然·医学》上发布最新研究成果：利用CRISPR-Cas9基因编辑技术治疗晚期非小细胞肺癌安全且可行。 由CRISPR-Cas9 PD-1编辑的T细胞在晚期非小细胞肺癌患者中进行的首次人类I期临床试验结果（ClinicalTrials.gov）。 在12位接受治疗的患者中，他们的T细胞中位编辑效率是5.81%。在所有被编辑的T细胞中，绝大部分是CD3阳性（中值99.1%），CD3和CD8双阳性占比73.5%。 与未被编辑的T细胞相比，在被编辑过的T细胞中，CD8和IFN-γ双阳性的占比显著增加。这表明，破坏T细胞的PD-1之后，T细胞的活性增强了。  针对临床研究相关的不良反应，有专门的分级标准，这可以更为科学地监测、评估受试者的相关不良反应，从而最大程度地降低临床试验的风险。 使用Cas9和单个指导RNA质粒的电穿孔，通过共转染离体生产PD-1编辑的T细胞。  具体到这项实验中，在接受基因编辑 T 细胞回输治疗后，所有与治疗相关的不良事件均为 1/2 级。根据下图可以看出，较常见的包括淋巴细胞减少症、疲劳、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、发热、关节痛等等。  具体来讲，中位无进展生存时间为 7.7 周（95％ 置信区间，6.9-8.5 周），中位总生存时间为 42.6 周（95％ 置信区间，10.3–74.9 周）。 同时，研究团队利用第二代 DNA 测序技术（Next-generation sequencing）对 DNA 分子进行快速测序分析得出，在 18 个候选位点中，脱靶事件的中位突变频率仅为 0.05％（范围为 0-0.25％）。 该临床研究是一项转化性I期临床试验，其成果的发表，为CRISPR基因编辑技术进一步向临床研究转化提供了重要依据。 此次被证明方法是安全、可行的，这对于基因编辑治疗领域是一次不小的突破，未来的试验会更加聚焦于提高治疗效果。 随着不断技术创新、免疫治疗联合、精准治疗方案探索等，最终开发出安全、有效的人类基因编辑细胞迭代产品将为期不远。 1.即使在进展性恶性肿瘤患者，也可使肿瘤获得完全缓解和患者生存期延长； 2.治疗各类型和所有分期的癌肿患者，即使所有常规疗法均已失败，也可使之获得康复机会； 3.常规治疗后预防疾病复发； 4.在有癌前期病变或患癌高发人群，预防癌肿发生； 5.在接受手术、放疗或化疗的患者，预防或减少并发症发生，提高患者生活质量，或使原来不能手术的癌肿变为可手术性。  与癌共舞 |
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