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王新颖 中国实用外科杂志 2014 Vol.34(1) : 63-66 外科重症病人处于高分解代谢状态，常伴发全身炎性反应，营养物质需求显著增加。营养支持治疗是外科重症病人的重要措施之一。施行合理的营养支持应综合考虑病人的器官功能及耐受能力，选取合适的喂养途径及时机，提供适当的营养底物，监测营养支持的过程，预防并发症的发生。应用特殊营养素有助于改善机体重要脏器和免疫功能，降低并发症发生率和病死率，缩短住院时间。 重症病人；代谢；营养支持 中图分类号：R6 文献标志码：A
外科重症病人处于严重应激状态下，体内物质代谢发生明显变化，表现为分解代谢加快，且明显高于合成代谢。这种高代谢反应常伴随无脂细胞群迅速减少，导致病人营养不良发生率明显增加，引起机体免疫失衡甚至器官功能障碍。此时，不恰当的营养支持不仅无益，反而会加重机体的代谢负担，不利于病人恢复。近年来，随着对外科重症病人代谢改变及病理生理变化认识的进一步提高，临床“营养支持”向“营养支持治疗”观念的转变表明了现代营养支持更关注重症病人应激后代谢改变的调理与治疗［1］。
1 外科重症病人的代谢变化 1.1 外科重症病人神经-内分泌反应 严重创伤病人的代谢改变分为低潮期和起潮期。低潮期伴随机体氧耗减少、体温降低，以低分解和低合成代谢为特征，持续时间约为8~24 h，是机体对减少应激后能量消耗的一种保护机制。起潮期以高分解代谢与高合成代谢并存，分解代谢高于合成代谢为特点。持续的代谢亢进伴随氧耗及能量消耗急剧增加，易出现高血糖、低蛋白血症及免疫抑制等严重并发症［2］。 严重应激引起体内显著的神经内分泌反应，其特点是脑垂体激素分泌增多及交感神经激活，表现为肾上腺素、皮质醇、胰高血糖素、生长激素、醛固酮和抗利尿激素等多种应激激素释放增加。这种激素反应的程度和持续时间与应激程度有关。从代谢角度来看，皮质醇可能是其中最重要的激素，因为其对三大类营养物质应激后的代谢改变均产生广泛影响。同时，组织损伤、炎症及严重感染还可以刺激免疫细胞释放体液性介质，多种细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-α、IFN-γ）在局部或全身参与引起多种生理反应，尤其是出现介导急性相反应［3-4］。目前，有证据表明激素和细胞因子能在多种水平上相互协调，共同参与应激后的代谢调控［3］。
1.2 外科重症病人主要营养底物的代谢变化 1.2.1 糖类 应激性高血糖是外科重症病人显著的临床表现，这是由于一系列应激介质，包括应激激素、细胞因子及中枢神经系统对肝脏和肌肉等器官碳水化合物正常代谢过程的干扰所致［5］。 应激后的低潮期，血糖水平升高主要依赖于儿茶酚胺和交感神经直接刺激下的肝糖原分解、葡萄糖释放增多。此时，胰高血糖素仍维持在正常水平。由于胰腺α-肾上腺素能受体的激活和β细胞功能受损，血胰岛素水平则低于正常。过渡到起潮期，糖异生和胰岛素抵抗的出现成为应激性高血糖持续存在的重要原因。肝糖异生主要受明显升高的胰高血糖素所激动。该阶段，皮质醇释放增加，发挥激素的“允许作用”，增强胰高血糖素和肾上腺素对肝糖异生的刺激效应。乳酸和丙氨酸是肝糖异生主要的底物来源。中性粒细胞和巨噬细胞是应激时乳酸产生的主要场所。循环中的丙氨酸则主要依赖支链氨基酸的氧化脱氨基作用而重新合成，仅＜30%的丙氨酸直接来自于骨骼肌蛋白质的分解［6］。胰岛素抵抗的含义包括外周组织（骨骼肌）的胰岛素介导性葡萄糖摄取过程受损和胰岛素对肝糖异生抑制作用的减弱。严重创伤或感染后，应激激素和细胞因子（IL-1、IL-6 和TNF-α）释放增多，影响了胰岛素受体（IR）表达、葡萄糖转运体活性及胞内胰岛素信号通路（IR/IRS-1/PI3K/Akt）的活化［6］。获得性胰岛素介导的葡萄糖激酶合成和转运障碍亦是发生胰岛素抵抗的潜在机制。
1.2.2 脂肪 严重应激下，脂肪是重症病人的主要能源来源。受多种脂解激素的刺激，甘油三酯脂肪酶（HSL）被激活，机体内脂解作用加强，血清游离脂肪酸（FFA）水平升高。FFA 的转化迅速，形成脂肪酸-肉毒碱复合体转运至线粒体，经β氧化为外周组织提供能量，同时也可代谢生成酮体。酮体的产生抑制了重症病人的肌肉分解，节省了蛋白质。在感染及严重创伤病人中，肉毒碱排除增加致血肉毒碱水平不同程度下降，对长链脂肪酸的氧化代谢过程产生明显影响［8］。 细胞因子也参与脂肪代谢过程。TNF-α、IL-1β和IL-2 通过抑制脂蛋白酯酶，减少了外周组织摄取脂质。IL-2通过抑制脂肪细胞肾上腺素能α受体，间接兴奋β2受体，促进脂肪分解［7］。
1.2.3 蛋白质与氨基酸 外科重症病人的蛋白质合成和分解率均增加，但分解代谢超过合成代谢，表现为净蛋白丢失，肌肉消耗和明显的负氮平衡。文献报道高分解代谢下（如严重创伤），尿氮丢失达到20 g/d，相当600~700 g 骨骼肌的丢失量。通过测定循环池中氨基酸谱发现，骨骼肌蛋白分解产生的游离氨基酸中，约70%是丙氨酸和谷氨酰胺，两者构成肌肉蛋白质的主要氮来源。谷氨酰胺是肠上皮细胞和快分化细胞（免疫细胞）的能量底物，也是核苷酸、氨基糖和谷胱甘肽的合成前体。严重应激下，机体大量消耗谷氨酰胺，造成谷氨酰胺贮备耗竭，会导致肠黏膜屏障功能障碍、细菌易位和全身炎性反应，导致机体出现免疫反应失衡。 外科重症病人持续的负氮平衡与病情严重程度、器官功能和预后紧密相关，单纯的营养支持往往难以有效逆转高分解代谢下的肌肉消耗。近年来研究认为，胞内蛋白合成与分解信号平衡被打破，蛋白分解效应分子（半胱天冬酶、钙联蛋白酶、溶酶体蛋白酶和E3 连接酶等）的异常活化，以及系统性介质（促炎细胞因子、神经内分泌激素和蛋白水解因子）的表达失常均参与肌肉消耗这一过程。因此，揭示其中的分子机制，将为临床有效干预重症病人的肌肉消耗提供新的治疗靶点。
2 外科重症病人的营养支持管理 2.1 营养风险评估与配方制定 恰当的营养风险评估和合理的营养支持方案决定了外科重症病人能够从营养支持治疗中受益多少。营养风险筛查的方法有很多种。基于循证医学的证据，目前欧洲肠外肠内营养学会（ESPEN）推荐使用营养风险筛查2002（NRS2002）作为住院病人营养风险评估的首选工具。 以往的经验是可使用预测性公式推算病人的日能量消耗，从而拟定热量供给。然而，最近的研究认为单纯依据公式预测病人的能量需求是不精确的，甚至会导致错误的营养支持实施，需要引起临床医师的警惕［8］。由于受伤时间及严重度、诊断及性别不同，导致外科重症病人能量消耗的个体差异较大。在病态肥胖人群中，随着体质指数（BMI）的增加，准确预测病人的能量消耗非常困难［9］。某些特定人群，如脊髓损伤、肌萎缩侧索硬化症及脑中风的病人，能量消耗并非想象中的升高而是偏低［10］。重症患儿的低代谢反应亦较常见［11］。因此，针对这些人群，使用公式预测能量供给往往会导致补给过剩，加重机体的代谢负担。间接能量测定法是准确获取外科重症病人能量消耗的常见方式，可精确实施营养支持治疗，体现了外科重症病人营养支持的个体化要求［12-13］。 碳水化合物是肠外营养主要的供能物质。由于外科危重病人普遍存在应激性高血糖，应注意避免葡萄糖摄入过量。一般经葡萄糖供给非蛋白总热量的60%~75%较为合适。脂肪乳剂具有等渗、能量密度大和富含必需脂肪酸等优点，可提供20%~40%的非蛋白热量。传统大豆油来源的长链脂肪乳剂，长期输注后不利于外科重症病人的脂肪代谢，而且会进一步扩大机体的过度炎性反应。近年来，新型脂肪乳剂在临床应用，发现其具有节氮、下调炎性反应和维护脏器功能等作用，是外科危重病人更理想的能源物质。 关于重症病人蛋白质供给的推荐量各指南观点不一。ESPEN 推荐对外科重症病人提供每日1.3~1.5 g/kg 的蛋白供给。美国肠外与肠内营养学会（ASPEN）及危重病学会（SCCM）的意见则将每日蛋白供给量提高至2.0 g/kg 理想体重。美国烧伤协会则指出对严重烧伤的病人每日蛋白补充量1.5~3.0 g/kg。欧洲危重病学会则认为重症病人的每日蛋白供给不应高于1.8g/kg。差异的来源可能是各指南作为依据的随机对比研究和临床验证中所选病人的均一性不同。最近的一项荟萃分析比较了不同蛋白摄入量对重症病人临床预后及代谢调控的影响，绝大多数重症病人每日最多补充2.0~2.5 g/kg 蛋白质是安全的［14］。当然，这尚需临床研究进一步验证和探讨。
2.2 营养支持的途径及时机选择 肠内营养有助于保护肠黏膜细胞结构和功能的完整性，维持肠黏膜屏障，明显减少细菌易位及肠源性感染。“如果肠道有功能，就应使用肠道”的原则已被临床医师广泛接受。努力创造条件恢复外科重症病人肠内营养是首选的营养支持途径。在没有禁忌证的情况下，入住ICU 早期（24~48 h 内）即可对病人开始肠内营养支持。大量的临床研究证据证实，早期肠内营养能够降低重症病人的感染率和病死率，缩短住院时间。即使对于胃肠改道或切除术后的病人，早期肠内营养支持亦是安全有益的［15-16］。 另一个重要问题在于，外科重症病人因胃肠动力障碍或血流动力学不稳定而难以进行肠内营养时，是否给予肠外营养以及何时开始实施肠外营养支持。2009 年ESPEN重症病人营养支持指南指出，当肠内营养存在禁忌且预计2~3 d 内无法开展时，入院后的所有病人应在24~48 h 内开始肠外营养支持。最近的一项临床研究也提示入住ICU 后44 min 即对早期肠内营养存在相对禁忌的重症病人开始肠外营养支持（146.6 kJ/d），较对照组（2.8 d 开始营养支持）能明显减少机械通气时间，降低骨骼肌或脂肪消耗，但两组间60 d 病死率差异无统计学意义［17］。但有观点认为，病人入院前的营养状态对临床预后会产生影响。入院前营养状况良好的重症病人，早期开始肠外营养支持反而增加感染等并发症发生率。2009 年ASPEN 重症病人营养支持指南指出对于入院前无营养风险的ICU 病人，即使入院后1周内仍无法开展肠内营养才开始考虑辅助肠外营养支持。这种相悖的指南推荐观点常使得临床医师无所适从，需要更多的大型临床研究进一步证实。 因胃肠道耐受性差等原因，早期肠内营养往往无法满足病人的日热量需求。近年来，提出联合早期肠内肠外营养支持的治疗方式。但其能否改善重症病人的预后，各中心的研究结果争议不断。联合29 个国家、226 个ICU 中心，共纳入2920例病人的研究发现，单纯早期肠内营养支持组60 d 病死率明显低于辅以肠外营养支持组，且后者住院时间更长［18］。另一项临床研究试图比较早期（入院后48 h 内）与晚期（入院8 d 后）联合肠外营养支持对重症病人临床结局的影响，结果认为较晚时间开始联合肠外营养支持，病人院内感染率、胆汁淤积发生率、机械通气和肾替代治疗时间以及住院费用均有所降低［19］。但由于该研究的试验设计和病人选择方面存在偏倚，其结果饱受质疑。一项最近的临床随机对照研究发现，较单纯肠内营养支持，选择入住ICU 后的第4~8 天开始联合肠外营养支持以补足病人的热量需求，能降低病人的院内感染率，从而改善临床预后。
2.3 营养支持的效果监测及并发症预防 接受营养支持的病人需要得到密切监测，尤其是在治疗初期。人体能量代谢监测仪和体成分分析仪可以直观反映病人当前的营养状况，为调整营养支持用量提供依据。注意观察病人生命体征的变化，并密切监测血尿电解质、肝功能、内脏蛋白及凝血功能等指标，精确记录24 h 出入量。定期对接受肠外营养病人的静脉置管处消毒换药以防感染。 严重应激状态下，高血糖会增加外科重症病人感染的发生率和病死率。目前，指南推荐将血糖控制在7.8~10.0mmol/L，不仅能改善重症病人预后，也能减少由于严格控制血糖可能造成的低血糖风险［20-21］。 胃肠道不耐受是限制外科重症病人早期肠内营养开展的主要问题，常表现为出现胃潴留、腹胀腹泻、呕吐、吸入性肺炎等。酌情使用促胃肠动力药物、试行幽门后或经空肠喂养、采取半卧位（上半身抬高30?）、定期检查胃残留量等可以作为优化肠内营养支持的策略。
2.4 特殊营养素在外科重症病人营养支持中的作用 药理营养学的发展改变了临床医师对传统营养支持的认识。针对谷氨酰胺、ω-3多不饱和脂肪酸（ω-3 PUFA）、精氨酸、核苷酸和维生素E 等特殊营养素的研究发现，给予免疫增强营养支持能改善外科病人的免疫反应失衡，缩短住院时间［22］。其中，最为关注的是谷氨酰胺和ω-3 PUFA。有临床研究提示，给予谷氨酰胺强化的肠外营养支持能明显降低重度创伤病人感染和肺炎的发生率［23］，以及消化道出血的发生率及病死率［30］。谷氨酰胺还能改善外科重症病人的胰岛素敏感性，有利于控制应激性高血糖。因此，补充谷氨酰胺应当成为外科重症病人营养治疗的常规措施。最近的研究揭示，谷氨酰胺的免疫调节作用不仅由于其作为免疫细胞分化生长的能源底物，还可能参与应激时的细胞信号传导，参与调节多种代谢相关基因的表达和细胞防御及修复过程。 ω-6 PUFA 在体内代谢生成二烯酸环氧化物和四烯酸脂氧化物，具有加剧炎性反应和抑制免疫功能的作用。ω-3 PUFA 的代谢产物为三烯酸环氧化物和五烯酸脂氧化物，结构虽与ω-6PUFA 代谢产物类似，但生物活性很弱。以鱼油代替大豆油可明显减轻ω-6PUFA 过度输注给机体带来的不利影响。外科重症病人使用富含鱼油的脂肪乳剂能明显改善病人肝功能及免疫状态［24］。联合应用ω-3PUFA、γ-亚麻酸和抗氧化剂肠内营养制剂能显著降低急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或严重肺损伤（ALI）病人ICU 住院时间、机械通气时间、器官衰竭发生率和病死率。 近年来，还提出微生态免疫营养的概念。危重症病人常并发一个或多个器官功能障碍。由于各种原因引起的肠黏膜缺血、糜烂或坏死致肠黏膜通透性增加，引起细菌易位，发生全身炎性反应综合征（SIRS）和多器官功能障碍综合征（MODS）。使用益生菌和益生元等肠道菌群调节制剂能改善外科重症病人严重的菌群失调，对外科危重病的治疗具有重要意义。 总之，外科重症病人因存在营养底物代谢紊乱和病理生理的改变，使得开展营养支持治疗比较困难。临床上，要综合考虑病人的器官功能及耐受能力，选择合适的途径、适当的营养物质来进行合理、有效的营养支持。 ［1］李宁. 危重症病人的营养调理治疗［J］. 肠外与肠内营养,2011, 18(5): 257-259. ［2］ Philip S, Michael F. 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（2013-11-06收稿） |
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