在(策略篇)环环相扣:高分文章机制研究的秘诀一文中,我们说组合与嵌套是现在发高分文章的趋势,意思是:单独做某一方面的研究已经很难发高分文章了。后来我们分别介绍了SNP与microRNA、lncRNA结合的课题设计((文章篇)S5E21: SNP,miRNA和lncRNA的课题设计?(文末两个福利))以及SNP与甲基化结合的课题设计((文章篇)S5E22: SNP与甲基化结合的研究是怎么做的?),就是为了说明这个道理。也就是说,现在的科研高手们都开始玩组合技了, 而组合技的玩法又有好多种。在第三季我们介绍lncRNA的时候,我们介绍过两篇文章: (文章篇)S3E10:哎呦嘿,这小丫头片子还有两幅面孔呢?! (文章篇)S3E17:哎呦嘿,这小丫头片子还有两幅面孔呢?!(二) 分别说的是一个分子通过两种方式发挥功能: lncRNA-ATB通过与ZEB1/2 mRNA竞争结合microRNA200s的方式促进肿瘤侵袭以及lncRNA-ATB通过与IL11 mRNA直接结合的方式促进肿瘤迁移定植:(Cancer Cell) lncRNA NBAT-1,在成神经细胞瘤中发挥细胞增殖/迁移和神经分化两个功能(Cancer Cell): 这两篇文章都是从一个分子的功能和下游分子机制展开研究工作的,今天我们看一篇Nature:Multiple mechanisms disrupt the let-7 microRNA family in neuroblastoma. Nature. 2016 Jul 6. (下载链接:http://pan.baidu.com/s/1geQsUdl 密码:tny3),看完后我们就会发现:原来Nature层次的文章也是这么玩的。 三个层面阐明microRNA let-7 在神经母细胞瘤中失效的机制
1.在 MYCN非扩增型神经母细胞瘤中,LIN28B/let-7/MYCN这一信号轴存在,LIN28B下调let-7和上调MYCN,但是在MYCN扩增型神经母细胞瘤中LIN28B上调MYCN的作用就失效了。 这一部分把神经母细胞瘤按照MYCN是否扩增进行了分型,然后分别讨论在不同的肿瘤里面LIN28B/let-7/MYCN这一信号轴是否存在,并讨论了在LIN28B下调let-7和MYCN扩增这两个作用力下,MYCN表达的不受控制。
2. 在MYCN扩增的神经母细胞瘤中,MYCN作为海绵吸附let7,并上调靶基因表达。 这一部分的亮点是由于MYCN扩增导致的MYCN mRNA高表达造成对let7的吸附和对下游分子的上调,由于MYCN对let7的吸附作用导致对let7下游靶蛋白的上调。
3. 染色体缺失造成的let7产生减少。 这一部分从一个神经胶质瘤染色体变异现象出发:高频出现的Chr3p和Chr11q缺失很少与MYCN扩增同时出现。在第二步中,MYCN扩增对let7的影响已经证明是在RNA水平的ceRNA这一机制发挥作用了,而由于Chr3p和Chr11q缺失造成定位于此的let7家族成员缺失也是最直接的结果。 下面问题来了,MYCN扩增与let7染色体缺失之间的关系是怎样的呢?
1. ceRNA的适用范围:自从ceRNA作用机制被提出后,我们发现到处都是ceRNA的影子,mRNA,lncRNA,circular RNA两两之间只要与microRNA有序列互补,大家就都往ceRNA的方向做,这时一定要注意调控分子间的比例问题,因为以microRNA为桥梁就像跷跷板,跷跷板的支点坏了,或者某一方过重,这个机制就不能用了。ceRNA机制是生物医学科研领域很有意思的平衡机制之一。 2. 昨天有朋友在后台问:如何理解lncRNA和序列互补的靶miRNA表达同时上调这种情况? 答:我是这么理解的:lncRNA和序列互补的靶miRNA表达同时上调这种情况不是罕见的结果,序列互补不一定说明两者有调控关系,需要先明确两者存在因果调控关系才可以考虑后面的具体关系。当然如果海绵作用存在的话,关系不是这种正相关。总体来说:需要先确定两者的因果调控关系;如果确实是正相关的调控关系,那么考虑用别的机制来解释这种关系,分子的表达受到太多因素的影响,表达的关系是所有因素某一时间点的综合展示,比如lncRNA与microRNA之间存在两种调控关系:上调到3倍和下调到0.5倍的综合效应就是上调1.5倍(3*0.5),但是下调0.5倍的机制是确实存在的。 3.关于组合策略:组合策略或者说多线作战是上面我们介绍的几篇文章的特点。其实广度和深度是科研的两个维度,如果能抓住一个点深入下去,发高分文章当然没问题,而组合策略实际上是一种降低难度的方法,我想实验室老板应该比较熟悉这种模式:把一个分子交给两个学生做,分别做不同的方向和层面,如果两者都做出来文章拼起来,本来只有3分的文章,拼起来的效果可能是10分,是大于3+3的。 4. 生物医学科研的数学定量: 从这篇文章来看,let7的失活是由于染色体片段缺失的直接结果、MYCN扩增导致MYCN产生的海绵吸附、LIN28B对let7产生的抑制这三个方面综合导致的,有意思的是这三个作用趋势一致的,用初中物理的合力来比喻:
再延伸开来,随着技术的进步和理论的完善,以后的基因表达会不会出现这种形式呢: Gene X=Baseline*(1+microRNA*权重m+lncRNA*权重L+……) That’s all. Thank you!
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