高强度他汀治疗的又一力证！

　　糖尿病患者具有较高的冠心病和卒中风险，急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）合并糖尿病患者与无糖尿病患者相比，事件再发和死亡率更高。与无糖尿病患者相比，糖尿病患者斑块更大，坏死核心更多，更多薄帽纤维粥样斑块。这些不稳定斑块破裂导致冠状动脉血栓事件。除了高血糖，血脂异常是糖尿病患者冠心病风险升高的重要因素，使用他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）可显著降低糖尿病合并冠心病患者心血管事件风险。LDL-C每下降1 mmol/L可减少22%的主要血管事件。血脂管理指南对45~75 岁、LDL-C水平在70~189 mg/dL且 10 年 ASCVD 风险≥ 7.5%的糖尿病患者，推荐给予高强度他汀类药物治疗（定义为LDL-C水平从基线水平下降≥50%）。既往研究显示，强化他汀治疗较标准剂量他汀能显著降低冠心病合并糖尿病患者主要心血管事件发生率。

　　今年7月份，刚刚发表于International Journal of Cardiology杂志的一篇研究，探讨了与阿托伐他汀20 mg/d相比，阿托伐他汀40 mg/d在合并糖尿病的ACS患者中是否可进一步获益。

研究方法

　　该研究是由首都医科大学宣武医院的多位专家共同完成的随机、对照试验，共纳入2012年8月至2014年12月符合标准的591例合并糖尿病的ACS患者。纳入标准：合并2型糖尿病的ACS患者，接受直接经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或早期PCI，年龄≤80岁。PCI前长期服用阿托伐他汀≥20 mg/d或相当剂量的其他他汀者被排除在外。入选患者中，297例接受高强度阿托伐他汀治疗（40 mg/d），294例患者接受中等强度阿托伐他汀治疗（20 mg/d），疗程一年，一年后所有患者服用阿托伐他汀20 mg/d。主要研究终点是一年期的主要不良心血管事件（MACE）发病率（包括心血管死亡、自发性心肌梗塞、计划外血运重建）。

研究结果

　　主要终点分析结果显示：随访1年时，高强度组患者MACE发生率为8.4%，而中等强度组患者MACE的发生率为14.6%（HR 0.61，95%CI 0.36~0.91，P=0.018）。与中等强度他汀组相比，高强度他汀组降低MACE风险42.5%（图1）。

图1. Kaplan–Meier曲线评估高强度他汀组与中等强度他汀组1年时MACE发生率

　　

　　具体不良事件分析结果显示，高强度他汀组患者心血管死亡、自发性心肌梗死、计划外血运重建及卒中的发生率分别为2.0%、2.7%、5.1%和3.4%，均显著低于中等强度组患者的3.7%、6.1%、8.5%和6.8%。两组结果比较发现，高强度他汀治疗，患者上述不良事件的发生风险分别降低45.9%、55.7%、40%和50%（图2）。

图2. 两组随访1年时的临床终点数据

　　三个月时高强度他汀组LDL-C降低了50.5%，达到LDL-C<1.8 mmol/L的患者占80.5%；中等强度他汀组降低了41.7%，达到LDL-C<1.8 mmol/L的患者占70.8 %，两组达标率有显著差异（P=0.006）。一年时高强度组和中等强度组达标率分别达到89.9% vs. 81.3%（P=0.003）。另一方面，高敏C反应蛋白（hsCRP）在高强度组始终低于中等强度组。高强度组有10例患者、中等强度组有7例患者ALT升高三倍以上但小于5倍正常高限值（7.4% vs. 4.8%，P=0.18）。经降酶治疗后，所有患者都恢复正常并继续之前的他汀治疗方案。高强度组和中等强度组发生肌痛和肌无力的患者分别为3例和2例（P=0.66）。两组患者随访期间血液生化指标见图3。

图3. 两组患者随访期间血液生化指标

讨论

　　该研究表明，阿托伐他汀40 mg/d长期治疗与20 mg/d相比，可显著降低合并糖尿病的ACS患者PCI术后MACE风险。高强度他汀组患者LDL-C下降速度更快，达标率更高，而两组不良反应发生情况相似。

　　在临床终点中，随访1年时，高强度组较中等强度组心肌梗死和卒中发生率降低最为明显。ACS患者罪犯病变血运重建只能减少20%的中长期心血管事件相对风险，患者仍具有较高的再发冠状动脉事件率，其中半数来自远离最初罪犯病变的区域。糖尿病患者斑块负担重，ACS患者斑块脂质含量高，炎性浸润严重，他汀治疗通过降低脂质来预防新发动脉粥样硬化性病变的进展和稳定已存在斑块，从而改善ACS糖尿病患者长期预后。

　　尽管既往研究显示，高剂量他汀治疗可逆转斑块，但有项研究提示，在取得相同程度的LDL-C降幅时，糖尿病患者斑块体积减少程度小于非糖尿病患者。另一项血管内超声（IVUS）研究则表明，血糖控制不良与他汀治疗时斑块进展相关。有研究者指出，糖尿病患者可能具有特殊的病理生理机制，可削弱他汀对动脉粥样硬化斑块的作用。糖尿病患者动脉粥样硬化的机制可能有活性氧物质、餐后高血糖、多元醇通路刺激和蛋白激酶活化。渐进性糖基化终末产物（AGE）促进微血管和大血管病变，他汀可通过减少AGE预防斑块进展。糖尿病ACS患者尽早使用较高强度的他汀治疗可获得显著的冠状动脉斑块逆转。对卒中也是如此。一项包括266 973例患者的荟萃分析表明，总胆固醇每降低1%，可预测0.8%的卒中相对风险降低。他汀是减少卒中风险最有效的降低胆固醇治疗方法。

小结

　　长期高强度阿托伐他汀治疗与中等强度治疗相比，可改善合并糖尿病的ACS患者临床终点结果，并且阿托伐他汀40 mg/d治疗是安全的。

　　该研究为合并糖尿病的ACS患者提供了高强度他汀类药物治疗可获益更多的数据支持。但由于本研究是一项单中心的随机对照研究，且患者入组数量有限，除阿托伐他汀以外所有药物的依从性并没有得到评估，因此研究结果的说服力有限。后续仍期待有更多的大型研究以探讨糖尿病ACS患者二级预防最佳他汀剂量，为临床实践提供更多参考依据。

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