质子泵抑制剂临床合理应用分析

近年来，酸相关疾病发病率逐渐升高，质子泵抑制剂(PPIs)具有强大抑制H^＋－K^＋－ATP酶活性、胃酸分泌和杀灭幽门螺旋杆菌的作用而备受青睐，在临床酸相关疾病治疗中被广泛应用，疗效显著。随着质子泵抑制剂在临床的广泛应用，关于在临床的合理应用及不良反应也逐渐受到临床医生的重视，但目前尚未有质子泵抑剂合理应用规范及指南。因此，本文对随机抽取的山东省临沂市人民医院200份用过质子泵抑制剂的病历进行了分析，以为临床用药提供相应的依据和建议，减少不良反应，降低用药风险，使患者最大受益。

一、调查资料来源及结果

1．从山东省临沂市人民医院信息系统中随机抽取2015年使用质子泵抑制剂的病历200份。科室涉及骨科，普外，胸外，肛肠外科，肿瘤内科，心内科，内分泌科，神经内科，呼吸，消化科。本次调研利用药品说明书、《马丁代尔药物大典》^[1]、《实用内科学》^[2]、《临床药物治疗学》^[3]及相应的文献^[4]、临床指南^[5,6,7]指导我们临床应用质子泵抑制剂。

2．质子泵抑制剂在临床中主要分为治疗性应用与预防性应用。治疗性应用包括消化系统疾病：(1)胃、十二指肠溃疡；(2)消化道出血；(3)反流性食管炎；(4)卓艾综合征；(5)急性胰腺炎等。预防性应用主要为预防以下情况所引起的相关性溃疡：(1)严重创伤(颅脑外伤，烧伤，胸、腹部复杂等)；(2)合并休克或持续低血压；(3)严重全身感染；(4)并发多器官功能障碍综合征(MODS)；(5)合并凝血机能障碍；(6)长期应用免疫抑制剂与胃肠道外营养；(7)1年内有溃疡病史；应用大剂量糖皮质激素；应用化疗药物；应用非甾体抗炎药(NSAIDs)、抗血小板药物。

3．200份注射用质子泵抑制剂病历中，不合理用药病历40份，占20.0%。其中，适应证不合理病历21份，占总病历数的10.5%；用法及用量不合理病历2份，占总病历数的1.0%；药物不良相互作用病历2份，占总病历数的1.0%。

二、质子泵抑制剂合理用药分析

1．药品使用的合理性：

(1)未有明确诊断使用质子泵抑制剂：如患者以腹痛入院，诊断时仅凭患者出现腹痛就使用PPIs属不合理应用，应作进一步的检查再选择是否应用PPIs。(2)在预防性用药上尚未达到使用PPIs的指征，使用指征不明显。外科围手术期应用质子泵抑制剂预防应激性溃疡，如阑尾炎、甲状腺切除术或乳腺切口引流的患者这些手术使用PPIs。一般手术术后，如头部创伤、多处软组织损伤、锁骨骨折切开复位内固定术、跟骨骨折切开复位内固定术，不存在术后禁食，不是预防应激性溃疡的高危因素，不建议术后预防性使用注射用质子泵抑制剂。骨科1例患者行跟骨骨折切开复位内固定术，术前及术后使用泮托拉唑钠注射剂80 mg，2次/d，静脉滴注，共使用6 d，该患者无使用PPIs的使用指征。所以并非所有的手术患者都需要应用PPIs。一部分内科疾病如诊断为肺炎、痛风等患者，PPIs的选用也存在无适应证的情况，均无任何高危因素，使用PPIs预防应激性溃疡也均无指征。在预防性的使用上由于使用指征的不明确性易导致药品的滥用，临床医师在预防性应用质子泵抑制剂时应考虑多方面的影响因素。(3)用药剂量及疗程不合理。大部分住院患者使用PPIs一般用到出院为止，但大剂量使用PPIs会增加骨折危险，出现营养吸收障碍等不良反应。注射用泮托拉唑说明书中指出半衰期、清除率和表观分布容积与给药剂量无关。肿瘤科1例胃癌患者行化疗后出现胃肠反应，化疗之日起即给予兰索拉唑30 mg，2次/d，静脉滴注，连用7 d，PPIs使用剂量过长。

2．联合用药的合理性：

PPIs在与其他药物联合应用时的影响主要表现在两个方面：一个是对药物吸收的影响，另一个是对药物代谢的影响。(1) PPIs对药物吸收的影响PPIs因抑制了胃酸的分泌，使得胃内pH值升高。pH值的改变使得一起服用的某些药物在体内的药动学发生变化，吸收增多或降低，血药浓度增加或减少。如增加吸收的药物有：硝苯地平、地高辛等。减少吸收的药物有：铁剂、铋剂、四环素、酮康唑等。(2)PPIs对药物代谢的影响PPIs主要是经过肝药酶P450酶系代谢，对肝药酶具有较高的亲和力，容易形成低酸环境，其代谢的同工酶主要是CYP2C19，CYP3A4。由于竞争同一酶系代谢，合用致使其他药物的吸收或清除发生改变，其中对氯吡格雷的活性抑制引起了消化和心血管学者的关注，大部分冠脉综合征患者会接收抗血小板治疗，氯吡格雷需要经过细胞色素P450酶氧化为具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y 12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，达到抑制血小板聚集的作用。在此过程中CYP2C 19同工酶的作用尤为重要。而PPIs恰好可抑制CYP2C 19活性，与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，从而导致前者抗血小板活性降低，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲和力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化。由于细胞色素P450系统在药物代谢中的重要作用，其活性受到抑制，将会引起多种药物药代动力学的改变，导致药物效能变化，因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致药物的相互作用。例如已有的研究显示CYP2C 19参与环已巴比妥、安定和S－美芬妥英等药物的代谢，如果这些药物与PPIs联合使用，将可能导致药物代谢减少，毒性增加。PPIs增加药物在体内的血药浓度。如：双香豆素、华法林、苯妥英钠、茶碱等^[8,9]。

3．药品的不良反应：

质子泵的不良反应相似，不良反应的发生率大概在5%。主要不良反应为胃肠道反应，多表现为腹泻、消化不良、恶心、便秘、腹痛等症状，但症状较轻微，停药后一般可自行缓解。其余尚存在肝脏损害、口腔疾病、泌尿系统、内分泌和生殖系统不良反应、造血系统不良反应、神经系统不良反应、过敏反应、循环系统不良反应和呼吸系统不良反应，但发生率较低^[10]。

4．特殊人群的用药：

PPIs用于老年人时原则上无需特别调整剂量；质子泵对于孕妇及儿童的安全性尚不明确，故孕妇及儿童一般不推荐使用PPIs,有药物过敏史及肝功能障碍、高龄患者慎用。

5．长期使用问题：

长期使用可造成髋骨骨折、铁和维生素B12的缺乏、胃嗜铬细胞瘤增生和类癌形成、便秘等^[11,12,13]。长期使用PPIs可以使胃内pH长期处在6～7的水平，从而消除胃酸的非特异性杀菌能力。失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长。而且在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类将增加，这些物质进入肠道将促进某些细菌的生长、改变菌群结构。

综上所述，PPIs抑酸作用持久、强大，而且在抑酸效果之外上存在其他有利作用，但在使用指征、用量，药品相互作用上尚存在一些问题，临床医师应加强对药品的了解，实时更新自己的知识储备，并积极与患者沟通，提高用药依从性，使药品得到更合理的应用。临床医师应关注PPI与其他药物的相互作用及长期使用可能带来的问题，评价患者的风险及受益，选择合适的剂量和疗程，避免药物滥用。