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癫痫是最常见的慢性神经系统疾病，占总人口的0.6％-1.0％，其中一半的患者为女性癫痫患者(woman with epilepsy，WWE)。在服用抗癫痫药物(AEDs)的患者中，大约1/3为孕龄女性，其中几乎一半的患者为非计划怀孕。妊娠女性的癫痫患病率为0.3％-0.8％，使其成为孕妇中常见的神经疾病之一。WWE妊娠期间的病死率远高于非妊娠期，为普通人群的10倍，其中突发的难以预测的死亡的发生率为100/10万。我们将对WWE妊娠相关问题的研究进展进行简要阐述。 一、癫痫及AEDs对受孕的影响WWE的生育是一个值得关注的问题。早期研究发现，WWE的生育率较低。不孕是指没有采取任何避孕措施在12个月内仍不能受孕。目前研究发现，WWE不孕的风险较高，尤其是服用多种AEDs者，WWE不孕的患病率为38.4％，是普通女性(15.15％)的2倍。AEDs与不孕密切相关，未服用过任何AEDs的WWE不孕率为7.1％，服用过1种AED的不孕率为31.8％，服用过2种AEDs的不孕率为40.7％，服用过3种及以上AEDs的不孕率为60.3％。服用苯巴比妥者不孕的风险较高，而服用丙戊酸或其他药物不孕的风险并不明确。 癫痫和癫痫发作可能改变下丘脑-垂体-卵巢轴的功能，从而导致生育激素水平的异常。异常变化的机制可能与颞叶、额叶和下丘脑有关，并最终影响生育周期的调节。发作期和发作间期放电也可能导致生育功能的异常变化。AEDs如苯巴比妥和卡马西平具有很强的肝酶诱导性，可以影响性激素如孕酮、雌激素和其他性激素的血浓度，从而进一步干扰WWE的生育功能。此外，部分癫痫药物诱发的多囊卵巢综合征、心理和社会因素也与WWE的低生育率有关。WWE结婚和生育的意愿较低、家庭关系紧张、对妊娠期间胎儿畸形或癫痫发作加重的恐惧也可能是不孕的原因。 二、妊娠对癫痫及癫痫发作的影响据文献报道，妊娠期20％-30％的WWE癫痫发作可能加重，20％-30％有所改善，40％-50％癫痫发作没有变化。无论是否继续服用AEDs或癫痫发作是否已经得到控制，患单纯性或复杂部分性发作的WWE在妊娠第2到第3个月及第6个月容易再发，而全面性癫痫在前3个月容易再发。如妊娠前有癫痫发作，则围产期癫痫再发的风险将升高3.7倍。多药治疗妊娠期癫痫再发的风险是单药治疗的2.98倍。奥卡西平及其他AEDs单药治疗均会增加癫痫再发的风险，而丙戊酸却能降低其风险。研究发现，妊娠期间服用单一新型AEDs的WWE48.3％发生癫痫发作，而服用传统老AEDs者38.4％发生癫痫发作。但是妊娠期间，服用左乙拉西坦者各种癫痫发作率与服用传统老AEDs相似，而且显著低于拉莫三嗪和妥泰。 2015年，La Neve等采用病例对照研究发现，妊娠期间72％的患者癫痫发作无变化、8％改善、19％发作加重，但病例组和对照组妊娠前后无发作患者的人数、每月发作频率差异均无统计学意义，结果提示WWE妊娠并不影响癫痫发作的频率。 三、妊娠期间AEDs药代动力学变化及其临床意义妊娠期间的生理变化可以从各个层面影响AEDs的配置，包括吸收、分布、代谢和排泄。在不同层面，使AEDs药代动力学发生变化的机制有所不同。 1. 妊娠诱发不同AEDs药代动力学变化机制：妊娠诱发不同AEDs药代动力学变化可能机制如下：(1)吸收：妊娠期间胃内pH和胃排空速度以及小肠蠕动均可能下降，从而导致AEDs吸收、药物峰浓度和达峰时间均下降。妊娠剧吐也可能影响口服AEDs的吸收。吸收下降将导致AEDs血清浓度下降和疗效下降。(2)分布：妊娠后血容量逐渐增加，AEDs的血清总浓度下降。作为AEDs的运送载体的血清白蛋白浓度逐渐下降，血清白蛋白和蛋白黏合能力的下降以及AEDs由内源性化合物替代，由此可以导致高度蛋白结合性药物(90％-99％)的总浓度和非结合浓度之间的比率发生变化，如丙戊酸和苯妥英的总血清浓度与白蛋白浓度呈平行性下降。而非结合性药物浓度可能保持不变，非结合性药物浓度具有药物性活性，决定胎儿暴露的药物浓度。常规方法测定的总的血清浓度具有误导性，低估药物的有效浓度和胎儿暴露，游离药物浓度的监测可能更为合适。(3)代谢：通过肝脏代谢的AEDs的总清除依赖于肝脏的清除。主要的途径为通过细胞色素P450系统(CYP)进行的I相氧化性代谢。在妊娠期间，I相CYP酶和II相酶(尿苷葡糖醛酸基转移酶)可被诱导，从而降低妊娠期AEDs的血清浓度，同时降低未结合和总的AEDs的血清浓度。对通过葡萄糖醛酸化代谢的AEDs，如拉莫三嗪、奥卡西平和丙戊酸，酶诱导作用最为显著。(4)排泄：妊娠期间肾脏血流和肾小球滤过率显著增加，这种现象受孕后不久即开始，持续至第2、3个月，妊娠末期下降。肾脏清除的增加可能对主要通过肾脏分泌的AEDs产生影响，使其血清浓度降低，如加巴喷丁、左乙拉西坦、普瑞巴林。 2. 妊娠期间AEDs血浓度监测：根据循证医学证据，美国神经病学会和美国癫痫学会认为，对服用拉莫三嗪、卡马西平和苯妥英的WWE，妊娠期间应进行血药浓度监测；对服用左乙拉西坦和奥卡西平者，妊娠期间可考虑进行监测；尽管证据不足，但并不能拒绝监测苯巴比妥、丙戊酸、扑痫酮或乙唬胺的血浓度。 四、宫内暴露AEDs的致畸作用及对学龄前儿童认知功能的影响近期，Vajda等对AEDs致畸作用进行了系统研究，发现拉莫三嗪单药暴露对胎儿的致畸率为4.6％，左乙拉西坦和妥泰的致畸率均为2.4％，与妊娠前3个月无AEDs暴露WWE所生儿童的致畸率(3.3％)没有明显区别。相比而言，传统AEDs丙戊酸的致畸率为13.8％，远高于未暴露组；传统AEDs卡马西平的致畸率为5.5％，与未暴露组差异无统计学意义。另外，AEDs如卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、丙戊酸和妥泰的致畸作用具有剂量-依赖性特征。妥泰与其他AEDs联合使用时致畸率高达14.1％。 既往研究发现，宫内暴露AEDs后胎儿的畸形发生率比普通人群高2-3倍，其中严重的先天性畸形(是指威胁生命或需要外科治疗的发育异常)为3.1％-9.0％，1处轻微异常为37％，2处轻微异常为11％。多种AEDs治疗的致畸风险为8.6％，高于单药治疗的4.5％。 总之，WWE选择AEDs的原则是要兼顾低致畸性和良好的癫痫控制率。对孕龄期女性，优先选择左乙拉西坦，其次为卡马西平。虽然拉莫三嗪致畸性较低，但其癫痫发作的危险性较高，妊娠期服用需要监测其血浓度，并适时调整其剂量。奥卡西平与拉莫三嗪相似，但缺乏对胎儿及儿童认知功能影响的资料。 2014年，Harden首次提出AEDs结构性畸形的危险分层的概念，见表1。 目前，AEDs致畸机制还不太清楚，可能与叶酸缺乏及其所致的神经管缺损、AEDs代谢副产物芳香氧化物的形成、等位基因的改变、视黄酸信号通路、组蛋白脱乙酰作用、AEDs转运体多态性和氧化应激等相关。为降低AEDs的致畸发生率，建议怀孕期间日服叶酸5mg。 AEDs不仅对胎儿有致畸作用，也会影响学龄前儿童的认知功能。Baker等研究发现，与健康孕妇所生儿童相比，妊娠期间日服丙戊酸大于800mg，可显著降低6岁学龄前儿童的智商，并且需要8倍的教育干预；宫内暴露卡马西平或拉莫三嗪对智商没有显著影响，但宫内暴露卡马西平可降低儿童的言语能力。Gtiveli等对WWE所生育的年龄为6-15岁少年儿童的行为特征和认知发育进行研究发现，有宫内多种AEDs暴露史的儿童智商低于单药暴露，丙戊酸对儿童智商产生不良作用，母亲的癫痫发作类型对儿童智商没有影响。 五、WWE分娩后母乳喂养哺乳喂养可降低婴儿死亡率、婴儿感染性疾病和免疫介导性疾病的风险，可能增强认知功能发育。如无禁忌，母乳喂养应至少持续12个月。WWE产后应鼓励母乳喂养，研究发现母乳喂养的益处大于AEDs对婴儿带来的不良反应。母乳喂养时AEDs暴露量取决于母体AEDs血浆浓度、分泌至母乳中AEDs的量以及婴儿的吸收和排泄能力。AEDs分泌至母乳中的数量与其蛋白结合率呈反比，低蛋白结合率、低分子量和高脂溶性可能更容易在乳汁中聚集。 有研究发现，母亲服用治疗剂量的苯巴比妥、乙唬胺和扑痫酮时，婴儿暴露的剂量分别为100％、50％和>10％；服用治疗剂量的卡马西平、苯妥英和丙戊酸时，婴儿暴露剂量均为3％-5％，而拉莫三嗪约为10％，左乙拉西坦≤10％，对婴儿无不良反应。 母乳中的AEDs浓度变化遵循血浆浓度曲线。喂养初始和最后以及左右侧乳房中的AEDs浓度也明显不同。通过母乳传给婴儿的AEDs总量低于妊娠期通过胎盘的总量。由于婴儿早期药物消除功能未完全建立，通过母乳反复给予拉莫三嗪可能导致婴儿体内蓄积。因而，若母亲服用高剂量拉莫三嗪，建议对婴儿进行监测。 服用AEDs女性母乳喂养给婴儿带来的危险性可能包括皮疹、肝功能异常、中枢神经系统不良反应如昏睡、吮吸无力和喂养减少，导致生长减慢。此外，可以影响长期神经认知发育。 多年来，许多学者对不同AEDs通过母乳分泌的情况进行了研究，现总结如下：1项I级证据和1项II级证据显示扑痫酮明显通过母乳分泌，2项II级证据显示左乙拉西坦明显通过母乳分泌，1项II级证据显示加巴喷丁、拉莫三嗪和妥泰明显通过母乳分泌，1项III级证据显示乙唬胺明显通过母乳分泌，1项I级证据和1项附属II级研究显示丙戊酸不能明显通过母乳分泌，1项I级和1项II级证据显示苯巴比妥不能明显通过母乳分泌，卡马西平和苯妥英均有2项II级证据显示不能明显通过母乳分泌。 2013年，Davanzo等根据AEDs母乳喂养的风险，将AEDs主要分为3类，见表2。
近期研究发现，产后服用AEDs的母亲采用母乳喂养对3岁和6岁儿童的认知功能没有任何不良作用。总之，WWE作为一个特殊群体，不仅在诊断和治疗等方面具有特殊性，而且面临不孕、孕前健康咨询、受孕前、妊娠期间及产后AEDs剂量调整及产后哺乳等许多问题，值得关注。
作者：李跃 朱曦 何时旭 陈蕾（四川大学华西医院神经内科） |
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