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朊病毒又称蛋白质侵染因子、毒朊或感染性蛋白质，是一类能侵染动物并在宿主细胞内复制的小分子无免疫性疏水蛋白质。 朊是蛋白质的旧称，朊病毒意思就是蛋白质病毒，朊病毒（prion virus）严格来说不是病毒，是一类不含核酸而仅由蛋白质构成的可自我复制并具感染性的因子。（严格来说，朊病毒由于没有DNA或RNA，并不能进行自我复制。它的复制方式是：朊病毒（SC型PrP型蛋白）接触到了生物体内正常的C型PrP蛋白，导致C型的变成了SC型。） 朊病毒是一类能引起哺乳动物和人的中枢神经系统病变的传染性的病变因子，美国生物学家斯垣利·普鲁辛纳Prusiner认为它是一种蛋白质侵染颗粒。 1、定义 用朊病毒命名朊粒（prion）不大恰当，朊粒的生物性状与病毒差异很大，它的发现，提示在传统的传染病病原微生物及寄生虫之外，又增加了一种全新类型的病原因子，因其构造极为特殊，所以其生物学位置还未确定。 2、特性 朊病毒与常规病毒一样，有可滤过性、传染性、致病性、对宿主范围的特异性，但它比已知的最小的常规病毒还小得多（约30～50nm）；电镜下观察不到病毒粒子的结构，且不呈现免疫效应，不诱发干扰素产生，也不受干扰作用。朊病毒对人类最大的威胁是可以导致人类和家畜患中枢神经系统退化性病变，最终不治而亡。因此世界卫生组织将朊病毒病和艾滋病并立为世纪之最危害人体健康的顽疾。 3、传播 早在三百年前，人类在绵羊和小山羊中首次发现了感染朊病毒病的患病动物。因患病动物的奇痒难熬，常在粗糙的树干和石头表面不停摩擦，以致身上的毛都被磨脱，而被称为“羊瘙痒症”。该病广泛传播于欧洲和澳洲，潜伏期为18到26个月，患病动物兴奋、丧失协调性、站立不稳、瘙痒、瘫痪直至死亡。后来又相继发现了传染性水貂脑软化病、马鹿和鹿的慢性消瘦病、猫的海绵状脑病等等。经病理性研究表明，这些病都侵犯动物中枢神经系统，随病程进展，在神经元树突和细胞本身，特别是在小脑区星形细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星形细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。这些病均以潜伏期长、病程缓慢、进行性脑功能紊乱、无缓解康复、终至死亡为主要特征。成为人类关注焦点的家畜朊病毒当推1996年春天英国蔓延的“疯牛病”，它不仅引起英国一场空前的经济和政治动荡，而且也波及了整个欧洲，加上法国克罗伊茨菲尔德—雅各布氏症（简称克雅氏综合症，人类的一种朊病毒病）患者增多，人们很自然与食用来自英国的进口牛肉相联系，因而引起极大恐慌。尽管后来找出了法国克雅氏综合症的主要原因是医源性传染，但其它一些例证却又排除不了疯牛病与人类朊病毒病的关联性。 4、发现 20世纪60年代，英国生物学家阿尔卑斯用放射处理破坏DNA和RNA后，其组织仍具感染性，因而认为“羊瘙痒症”的致病因子并非核酸，而可能是蛋白质。由于这种推断不符合当时的一般认识，也缺乏有力的实验支持，因而没有得到认同，甚至被视为异端邪说。1947年发现水貂脑软化病，其症状与“羊搔痒症”相似。以后又陆续发现了马鹿和鹿的慢性消瘦病（萎缩病）、猫的海绵状脑病。最为震惊的当首推1996年春天“疯牛病”在英国以至于全世界引起的一场空前的恐慌，甚至引发了政治与经济的动荡，一时间人们“谈牛色变”。1997年，诺贝尔生理医学奖授予了美国生物化学家斯坦利·普鲁辛纳Stanley B.P Prusiner，因为他于1982年发现发现了一种新型的生物——朊病毒Prion。“朊病毒”最早是由美国加州大学旧金山分校动物病毒学家Prusiner等提出的，在此之前，它曾经有许多不同的名称，如非寻常病毒、慢病毒、传染性大脑样变等。多年来的大量实验研究表明，它是一组至今不能查到任何核酸，对各种理化作用具有很强抵抗力，传染性极强，分子量在2.7万～3万的蛋白质颗粒，它是能在人和动物中引起可传染性脑病TSE的一个特殊的病因。 5、特殊性 从理论上讲，“中心法则”认为DNA复制是“自我复制”，即DNA～DNA，而朊病毒蛋白是PrP→PrP，是为“自他复制”。这对遗传学理论有一定的补充作用。但也有矛盾，即“DNA→蛋白质”与“蛋白质→蛋白质”之间的矛盾。对这一问题的研究会丰富生物学有关领域的内容；对病理学、分子生物学、分子病毒学、分子遗传学等学科的发展至关重要，对探索生命起源与生命现象的本质有重要意义。从实践上讲，其对人畜健康；为揭示与痴呆有关的疾病（如老年性痴呆症、帕金森病）的生物学机制、诊断与防治提供了信息，并为今后的药物开发和新的治疗方法的研究奠定了基础。 朊病毒已经超出了经典病毒学的生物学概念，研究表明，蛋白质在特定条件下发生突变或构型上的变化，由良性变为恶性，即变为具有传染性的蛋白质颗粒，这一观点向传统观点提出了强有力的挑战。由朊病毒引起的疾病不断被发现并相继被确认，不论在人群中还是在动物群中的发病率在全球范围内呈上升趋势，因而对朊病毒的研究不仅有重大的理论意义，同时还有迫切的现实意义。它的理论意义在于开辟了生物医学研究的一个新领域，要求细胞生物学、分子生物学、分子遗传学、蛋白质化学、分子病毒学、神经病理学等多学科的紧密合作来回答朊病毒带来的一系列问题；它的现实意义在于发展准确可靠的诊断技术，全面监测、检测朊病毒病，特别是做到对疯牛病和医源性感染的早期预防。 斯坦利·普鲁辛纳经过多年的研究，终于初步搞清了引起瘙痒病的病原体即朊病毒的一些特点。他发现朊病毒大小只有30一50纳米，电镜下见不到病毒粒子的结构；经负染后才见到聚集而成的棒状体，其大小约为10～250 x 100～200纳米。通过研究还发现，朊病毒对多种因素的灭活作用表现出惊人的抗性。对物理因素，如紫外线照射、电离辐射、超声波以及160～170℃高温，均有相当的耐受能力。对化学试剂与生化试剂，如甲醛、羟胺、核酸酶类等表现出强抗性。能抵抗蛋白酶K的消化。在生物学特性上，朊病毒能造成慢病毒性感染而不表现出免疫原性（没有引起免疫系统察觉的原因是，它们的“安全形式”从个体出生的一刻起就存在于体内。 “危险”朊毒体与之的差别只是它们的折叠结构有差别），正常表达的朊蛋白(PrP)构象的二级结构中α螺旋占42%、β折叠占3%；而异常构象朊蛋白的α螺旋占3%、β折叠占43%，具有强致病性。PrP和PrP的一级结构没有差别，正常动物脑中只有PrP，没有PrP。PrP和PrPp间由α螺旋向β折叠的转变即朊病毒蛋白的形成过程。巨噬细胞能降低甚至灭活朊病毒的感染性，但使用免疫学技术又不能检测出有特异性抗体存在，不诱发干扰素的产生，也不受干扰素作用。总体上说，凡能使蛋白质消化、变性、修饰而失活的方法，均可能使朊病毒失活；能作用于核酸并使之失活的方法不一定导致朊病毒失活。由此可见，朊病毒本质上是具有感染性的蛋白质。普鲁辛纳将此种蛋白质单体称为朊病毒蛋白PrP。 6、活动复制机制 朊病毒具体的活动和复制机制还不是很清楚。 一种学说认为朊病毒的蛋白质能为自己编码遗传信息。这种假说与传统的分子生物学中的“中心法则”是相违背的，因为朊病毒没有核酸。于是人们假设朊病毒的复制可能的方法，一认为是通过逆转译过程产生为朊病毒编码的DNA或RNA（如后者情况还需要逆转录）必须存在逆转译酶，甚至还要有逆转录酶。二为蛋白质指导下的蛋白质合成，即蛋白质本身可作为遗传信息。在这之前，科学家认为所有的病原体都有可复制的核酸（细菌、病毒等等）。 最引起当今科学家兴趣和关注的是朊病毒的复制机理。由于朊病毒是一种只含有蛋白质而不含核酸的分子生物并且只能在寄生宿主细胞内生存。因此，合成朊病毒所需的信息，有可能是存在于寄主细胞之中的，而朊病毒的作用，仅在于激活在寄主细胞中为朊病毒的编码的基因，使得朊病毒得以复制繁殖。 7，致病机制 朊病毒通过不断聚合，形成自聚集纤维，然后在中枢神经细胞中堆积，最终破坏神经细胞。 根据脑部受破坏的区域不同，发病的症状也不同，如果感染小脑，则会引起运动机能的损害，导致共济失调；如果感染大脑皮层，则会引起记忆下降。变异性克雅氏病的致死率较高。 人的朊病毒病已发现有4种：库鲁病Ku-rmm、克——雅氏综合症CJD、格斯特曼综合症GSS及致死性家族性失眠症FFI。临床变化都局限于人和动物的中枢神经系统。病理研究表明，随着朊病毒的侵入、复制，在神经元树突和细胞本身，尤其是小脑星状细胞和树枝状细胞内发生进行性空泡化，星状细胞胶质增生，灰质中出现海绵状病变。朊病毒病属慢病毒性感染，皆以潜伏期长，病程缓慢，进行性脑功能紊乱，无缓解康复，终至死亡为特征。 8、传播途径 朊病毒的传播途径包括，食用动物肉骨粉饲料、牛骨粉汤；医源性感染，如使用脑垂体生长激素、促性腺激素和硬脑膜移植、角膜移植、输血等。朊病毒特点是耐受蛋白酶的消化和常规消毒作用，由于它不含核酸，用常规的PCR技术还无法检测出来。朊病毒存在变异和跨种族感染，具有大量的潜在感染来源，主要为牛、羊等反刍动物，未知的潜在宿主可能很广，传播的潜在危险性不明，很难预测和推断。朊病毒可感染多个器官，已知的主要为脑髓，但在潜伏期内除中枢神经系统外，各种组织器官均有感染，且感染多途径，除消化道外，神经系统、血液均可感染，预防难度大，人畜一旦发病，6个月至1年全部死亡，100%的死亡率。 风牛病被证明是在饲料中掺合了牛的骨粉等而导致大规模传播 对于人类而言，朊病毒病的传染有两种方式。其一为遗传性的，即人家族性朊病毒传染；其二为医源性的，如角膜移植、脑电图电极的植入、不慎使用污染的外科器械以及注射取自人垂体的生长激素等。至于人和动物间是否有传染，尚无定论，这有待于科学家的进一步研究证实。 朊毒体似乎在直接与受感染的组织接触时感染性很强。例如，人们可能会因为注射直接来源于人类脑下垂体的生长激素而感染格斯特曼综合症Creutzfeldt-Jakob疾病或变异性克雅氏病nvCJD，或通过脑部外科手术的仪器传染（朊病毒可以幸存于通常为外科器械消毒的高压灭菌器）。通常也认为，食用受感染的动物可以通过积累缓慢地引起疾病，特别是可以引起朊病毒在世代间积累的同类相食或类似的行为，例如太平洋一个小岛上发生的库鲁病。虽然这种风险没有被证明，但是现代农场不接受给反刍动物喂养反刍动物蛋白质粉末就是一个警惕。 至今还没有明确的答案能够证明动物会传染给人。因为已经证明，不同的动物之间，朊病毒病的传染是与朊病毒蛋白氨基酸差别程度有关的。疯牛病的高发是与牛饲料添加剂中存在携带朊病毒的牛及绵羊组织密切相关的。牛和羊的朊病毒蛋白有7个氨基酸的差别，而仓鼠与小鼠有16个氨基酸的不同，致使小鼠难于被仓鼠朊病毒感染。牛和人之间有30多个氨基酸的差别，远远大于仓鼠与小鼠之间的差别，似乎疯牛病不可能传染给人。但是已经证实人朊病毒可传染小鼠，人与小鼠PrP基因有28个密码子的区别；在英国已有两位拥有“疯牛病”牛的农场主死于克雅氏综合症。英国4例新发现患者中，其中3位生活在疯牛病频发区。因而不能排除疯牛病传播给人的可能性。 关于朊病毒的研究在过去的20世纪诺贝尔奖中曾分别于1976年和1997年两次获得诺贝尔生理学或医学奖。 20世纪50年代初，居住在大洋洲巴布亚新几内亚高原的一个叫Fore的部落还处在原始社会，他们一直沿袭着一种宗教性食尸习惯，若干年后(一般5～30年)食尸者中不少人会出现震颤病最终发展成失语直至完全不能运动，不出一年被染者全部死亡。这种现代医学所说的震颤病，当地土语称之为“Kuru”。Fore部落原有160个村落、35000人，疾病流行期间80%的人皆患此病，整个民族陷入危亡。50年代后期，在世界卫生组织和澳大利亚政府的干预下禁止了这种人吃人的陋习，发病率逐渐下降。美国国立卫生研究院的Gajdusek和Gibbs与澳大利亚Zigas等人合作共同研究这种震颤性疾病，并通过一系列的实验证实震颤病与羊瘙痒症、人早老性痴呆属于同一病原感染，Gajdusek由此获得1976年诺贝尔生理学和医学奖。之后，各国科学家在震颤病方面又做了大量的研究工作，发现震颤病是一种神经系统慢性退化性疾病，其病理变化与动物的海绵状脑病很相似，并成功地构建了动物模型。 美国加州大学神经病学专家StanleyBPrusiner等提出，朊病毒是一种传染性蛋白质颗粒，不含有核酸，可自身复制，Prusiner凭借对朊病毒的研究获得1997年诺贝尔生理学和医学奖。 |
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