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肝脏是药物代谢的主要场所，因此成为药物损伤的主要器官之一。据WHO统计，药物性肝损伤（DILI）已经上升为全球肝病死亡原因的第5位。DILI的发生率为1.4% ~ 8.1%。对于血液病患者，特别是血液肿瘤患者，治疗中常用的抗肿瘤药物和其他的基础药物是导致血液病患者DILI的主要原因。由于新药的不断出现和对DILI认识的进展，由《中华血液学杂志》杂志社再次组织国内血液学领域专家，反复讨论后形成了2016年版的专家共识，供临床医务人员参考。 发病机制详见???2016版血液病患者药物性肝损伤的预防和规范化治疗（上） DILI的诊断系排除性诊断。首先要确认存在肝损伤，其次排除其他肝病，再通过因果关系评估来确定肝损伤与可疑药物的相关程度。患者一旦出现肝功能异常，须明确有无合并其他肝病。事实上肝病患者更易出现DILI。其他可能引起肝损伤的常见病因包括病毒性肝炎、酒精性肝病（ALD）、自身免疫性疾病、胆道疾病、血流动力学异常及代谢和遗传性肝病等。询问病史时要特别关注患者用药的种类、剂量、疗程及药物过敏史等。重视用药与出现肝损伤的时间关系、停药后及再次用药时的反应，这对于明确药物与肝损伤之间的关系至关重要。患者早期可无任何症状或者症状非常轻微。黄疸等肝病征象通常出现较晚。肝脏活组织检查（活检）没有特征性改变，如果肝损伤难以用其他已知肝病解释，则需考虑DILI的可能。 三、血液病患者发生DILI的诊断标准及流程 （一）DILI的临床表现 急性DILI的临床表现通常无特异性，潜伏期差异很大，可短至1至数日，或长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清ALT、AST、ALP、GGT等肝脏生化指标不同程度升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油、肝区胀痛及上腹部不适等消化道症状。淤胆明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅和皮肤瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多甚至关节酸痛等过敏表现，还可能伴有其他肝外器官损伤的表现。病情严重者可出现ALF或亚急性肝功能衰竭（SALF）。 慢性DILI在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝炎（AIH）样DILI、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征（VBDS）等。少数患者还可出现肝窦阻塞综合征（SOS）/VOD及肝脏肿瘤等。SOS/VOD可呈急性，并有腹水、黄疸、肝脏肿大等表现。 （二）DILI的实验室检查 多数DILI患者的血常规较基线并无明显改变。过敏特异质患者可能会出现嗜酸粒细胞增高（>5%）。需注意基础疾病对患者血常规的影响。 血清ALT、ALP、GGT和TBIL等改变是目前判断是否有肝损伤和诊断DILI的主要实验室指标。血清ALT的上升较AST对诊断DILI意义可能更大，其敏感性较高，而特异性相对较低，一些急性DILI患者ALT可高达ULN 100倍以上，但也应注意某些DILI未必出现血清ALT显著上升，如50％服用他克林的患者可表现为ALT轻度升高，通常不进展为更严重的肝损伤。 对于ALP升高患者，应除外生长发育期儿童和骨病患者的非肝源性ALP升高。血清GGT对胆汁淤积型/混合型DILI的诊断灵敏性和特异性可能不低于ALP。 血清TBIL升高、白蛋白水平降低和凝血功能下降均提示肝损伤较重。其中，血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病等病因。通常以凝血酶原时间国际标准化比率（PT-INR）≥1.5判断为凝血功能下降，也可参考凝血酶原活动度（PTA）等指标加以判断。 （三）DILI的影像学检查 DILI患者肝脏超声多无明显改变或仅有轻度肿大。药物性ALF患者可出现肝脏体积缩小。少数慢性DILI患者可有肝硬化、脾脏肿大和门静脉内径扩大等影像学表现，肝内外胆道通常无明显扩张。影像学对SOS/VOD的诊断有较大价值，CT平扫见肝肿大，增强的门静脉期可见地图状改变（肝脏密度不均匀，呈斑片状）、肝静脉显示不清、腹水等。超声、CT或MRI等常规影像学检查和必要的逆行胰胆管造影对鉴别胆汁淤积型DILI与胆道病变或胰胆管恶性肿瘤等有重要价值。 （四）诊断要点 1．DILI发病时间差异较大，与用药的关联常较隐蔽，缺乏特异性诊断标志物。因此全面细致地追溯可疑药物应用史和除外其他肝损伤病因，对于建立DILI诊断至关重要。 2．当有基础肝病或多种肝损伤病因存在时，叠加的DILI易被误认为原有肝病的发作或加重，或其他原因引起的肝损伤。DILI患者中既往有肝病病史者超过6%；而既往有肝病病史的患者约1%可出现DILI。因此，当存在多种可能病因时，仔细甄别肝损伤的最可能原因非常重要。有研究认为发生在已有肝病基础上的DILI发生率和严重程度均可能被低估。 3．鉴于部分患者表现为药物性自限性轻度肝损伤，此后可自行完全恢复。为避免不必要的停药，国际严重不良反应协会（iSAEC）于2011年将DILI的生化学诊断标准建议调整为出现以下任一情况：①ALT≥ 5倍ULN；②ALP≥ 2倍ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；③ALT≥3倍ULN且TBIL≥2倍ULN。需要指出，此非DILI的临床诊断标准，而主要是对治疗决策更具参考意义。 4．下列情况应考虑进行肝活检：①经临床和实验室检查仍不能确诊DILI，尤其是AIH仍不能排除时；②停用可疑药物后，肝脏生化指标仍持续上升或出现肝功能恶化的其他迹象；③停用可疑药物1~3个月，肝脏生化指标未降至峰值的50％或更低；④怀疑慢性DILI或伴有其他慢性肝病时；⑤长期使用某些可能导致肝纤维化的药物，如甲氨蝶呤等。 （五）诊断评估方案 DILI的诊断评估方案主要有Roussel Uclaf因果关系评估法（RUCAM）。RUCAM由国际医学科学组织理事会（CIOMS）在1989年首次推出，1993年修改完善（称为Danan方案）。曾有过多种评估法，实践证明，RUCAM仍是当前设计最合理、要素最全面、操作最方便、诊断准确率相对较高的DILI诊断工具，其特点是：①不受年龄、性别和种族影响，可重复性相对较好；②主次参数全面且相对合理客观；半定量诊断分析构架较为完整，也适合非肝病专业医师应用；③对不同类型DILI的评分标准进行了区分。其缺点是：有些评分标准的界定较含糊，需要改进参数和权重，填表指导应更清楚完整。 有评估认为Maria &Victorino评估法和Naranjo计分系统均逊于RUCAM。2004年日本学者提出在改良RUCAM基础上增加药物淋巴细胞刺激试验（DLST）或称LTT，但由于缺乏标准化和可重复性不够，其一直未获美国FDA批准。中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组于2007年推出一简要方案，其主要不足是将肝细胞损伤型、胆汁淤积型及混合型DILI混淆计分，并对R值作了不恰当的简化。最近美国提出的结构性专家观点程序（SEOP），因程序繁琐而不适合临床广泛应用，但可作为DILI临床研究及疑似病例进一步评估的工具。RUCAM和SEOP之间的评估一致率较低。 本共识推荐RUCAM作为临床实践中DILI临床诊断的应用量表。>8分为极可能（Highly probable），6~8分为很可能（Probable），3~5分为可能（Possible），1~2分为不太可能（Unlikely），≤0分为可排除（Excluded）（推荐级别为1B）。评估包含以下内容：①用药史，特别是从用药或停药至起病的时间。②病程长短和生化指标异常的动态特点。③危险因素。④合并应用的其他药物。⑤肝损伤非药物性因素的排除或权重，以及血液生化指标异常非肝损伤相关因素的排除。对于需要排除的其他肝损伤病因，除了RUCAM量表已列出的AIH、原发性胆汁性肝硬化（PBC）、原发性硬化性胆管炎（PSC）、慢性乙型肝炎（CHB）和CHC等疾病外，在我国还需排除急性戊型肝炎和发病率相对较低的IgG4胆管炎等疾病。⑥药物以往的肝毒性信息。⑦药物再激发反应。对难以确诊DILI的病例，必要时可行肝活检。 由于DILI发病机制复杂多样，临床表现差异也很大，所以诊断量表只能作为参考。当前在无特异性诊断标志的情况下，诊断还多依靠临床医师正确的逻辑思维和推理，诊断DILI仍以排除法为主，同时，应注意可引起患者血液生化指标异常的非药物因素和非肝脏因素。 （六）诊断流程 DILI的诊断流程参见图1。 四、血液病患者DILI分型和分级 DILI由于其发病机制、患者自身病理生理条件不同，其临床、病理表现和严重程度各有差异。DILI按其临床特征可分为急性和慢性两型：肝功能异常持续时间<> 美国国立卫生研究院（NIH）于2008年12月DILI专题讨论会上通过了2008年11月13日修订的DILI严重指数分级，详见表3。 五、血液病患者DILI鉴别诊断 一些血液病本身常会造成肝损伤，如白血病、淋巴瘤等。ALL和晚期恶性淋巴瘤肝浸润近年引起重视，临床表现多样化，包括肝脏肿大、肝脏占位病变及肝功能异常伴或不伴肝脏肿大。白血病患者白血病细胞肝内浸润发生率高达86.5%，急性白血病患者大多数存在肝内浸润，白血病细胞肝内浸润是肝功能受损的重要原因。国外早期研究显示，新诊断的淋巴瘤患者中肝活检显示40％的患者肝脏有损伤。非霍奇金淋巴瘤比霍奇金淋巴瘤更易导致肝脏损伤。原发性肝脏非霍奇金淋巴瘤表现各异，从无症状患者偶然发现的肝功能异常到表现出肝病脑昏迷和致死性的暴发性肝功能衰竭均有发生。淋巴瘤肝损伤大多属继发性，且为疾病晚期。肝损伤是淋巴瘤预后不良的指标。 （一）鉴别诊断要点 DILI临床表型复杂，几乎涵盖目前已知的所有急性、亚急性、慢性肝损伤表型。排除其他肝病对DILI诊断有重要意义。为此，需通过细致的病史询问、症状、体征和病程特点、病原学检查、生化指标异常模式、影像学乃至病理组织学检查等，与各型病毒性肝炎（特别是散发性戊型肝炎）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、ALD、AIH、PBC、肝豆状核变性、α1抗胰蛋白酶缺乏症、血色病等各类肝胆疾病相鉴别。对于应用化疗药物或免疫抑制药物且合并HBV或HCV标志物阳性的患者，若出现肝功能异常或肝损伤加重，应注意鉴别是HBV或HCV再激活，还是化疗或免疫抑制药物所致的肝损伤，抑或两者兼而有之。 （二）与AIH等的鉴别 少数DILI患者因临床表现与经典AIH相似，可出现相关自身抗体阳性，临床较难与经典AIH鉴别。下列三种情况需特别注意：①在AIH基础上出现DILI；②药物诱导的AIH（DIAIH）；③AIH样的DILI（AL-DILI）。AL-DILI最多见，是指肝损伤同时伴有血清免疫球蛋白显著升高，抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗肝肾微粒体抗体-1(LKM-1）阳性，偶见抗线粒体抗体（AMA）阳性；往往呈慢性病程，表现为AIH样症状，但急性发作也可致肝功能衰竭，对糖皮质激素应答良好且停药后不易复发，支持AL-DILI的诊断。肝组织学同样也为鉴别AL-DILI和经典AIH的主要手段之一，AIH特征性组织学表现包括浆细胞浸润、肝细胞呈'玫瑰花环'样改变，以及淋巴细胞穿入（emperipolesis）现象；而汇管区中性粒细胞和嗜酸粒细胞浸润及肝细胞胆汁淤积等更多见于ALDILI。 对初次发病、用药史明确、自身免疫特征明显而不能确诊者，在停用可疑药物后，可考虑糖皮质激素治疗，病情缓解后逐渐减量直至停药；随访过程中如无复发迹象则支持DILI诊断，若未再次用药而病情复发则多可诊断为AIH。 |
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