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比伐卢定、达比加群酯、利伐沙班……总有一款是你想看的！
作者：张云盛 来源：医学界临床药学频道 （本文为医学界临床药学频道原创文章，转载需经授权）
血栓性疾病是临床上常见的疾病，同时也是致死、致残率较高的疾病。尤其在抗凝治疗是房颤卒中预防的核心策略。和非房颤患者相比，房颤患者卒中的发生风险增高5倍。所有卒中的15-20％是由AF导致的。
抗凝药物经过很多年的发展与改进，最早使用的抗凝药是上个世纪30年代问世的普通肝素，40年代，华法林问世，80年代，低分子肝素问世，90年代，静脉直接凝血酶抑制剂问世。
到了21世纪，一系列新型的单靶点抗凝药物问世，包括2002年上市的静脉间接Xa因子抑制剂，2004年上市的口服直接凝血酶抑制剂和2008年上市的口服直接Xa因子抑制。
新型抗凝药物应该具备以下特征：针对单个凝血因子的特异性抑制作用，具有良好的生物利用度、安全性高，药代动力学与药效学可预测，有效治疗窗口宽，口服途径给药，无需监测，不存在与食物或药物的交叉反应，不良反应少。
近年来，对新型抗凝药物的研究重点聚焦在直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂。
华法林很经典，但有几个固有的缺陷：
1、抽血定期监测INR。
2、因为INR波动，老师们频繁的调整剂量。
3、有较多的药物和食物相互作用，影响生活质量。
因此过去的几十年，华法林并没有被广泛的使用。
一、比伐卢定（静脉）（直接凝血酶抑制剂）
2012 ESC指南指出：对于拟行紧急或早期侵入治疗的ACS患者，尤其是出血风险高的患者，比伐卢定Ⅰ级推荐（B类证据）。在接受保守治疗的患者，抗凝药物应当用到直至出院（Ⅰ级推荐，A类证据）。
比伐卢定的特点：
1、20 个氨基酸组成的肽类药物，是凝血酶的直接抑制剂。
2、与游离和血栓中的凝血酶均能直接结合。
3、与凝血酶的结合过程是可逆的。
4、抗凝效果可预测，而且耐受性好。
5、抑制血小板的激活。
6、半衰期短，t1/2=25分钟。
比伐卢定的机制：
1、比伐卢定在欧洲指南中的推荐级别
2、比伐卢定在2015 ESC最新指南中的推荐级别更新
3、比伐卢定在美国指南中的推荐级别
4、比伐卢定在中国指南中的推荐级别
中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）
NSTEMI：PCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg/kg/h维持至术后3-4小时）作为普通肝素合用GPI的替代治疗（I/A）。
STEMI：PCI术中使用比伐芦定（一次性静脉注射0.75mg/kg，随后1.75mg/kg/h维持至术后3-4小时）（I/A）
二、达比加群酯（继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，直接凝血酶抑制剂）
达比加群酯达比加群酯为全新的直接凝血酶抑制剂（DTI），以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶。
药物特点：
1、无需进行常规抗凝检测。
2、药物间相互作用少。
3、药物血浆半衰期为12-14h，口服2h起效，不依赖肝脏P450。
4、线性药代动力学，药效可预测。
适应症：
1、用于CHADS2评分≥1的非瓣膜病房。
2、心力衰竭，NYHA心功能≥II级。
3、高血压。
4、年龄≥75岁。
5、糖尿病。
6、先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞。
禁忌症：
1、重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min）。
2、临床活动性出血或合并大出血风险的疾病。
3、人工瓣膜。
4、合并禁忌药物者（全身性酮康唑，决奈达隆、依曲康唑、环孢菌素）。
患者不慎遗漏服药：
1、若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量。
2、如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量。
消化不良事件（包括上腹部、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）高于华法林组，通常为暂时性，且程度较轻。
预防措施：
1、药物以整杯水服下。
2、与食物同时服用。
3、治疗基础消化道疾病等。
临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。
应用达比加群酯不需常规监测抗凝活性：
达比加群具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性。
当有器官的严重出血、怀疑服药过量、需要急诊手术或操作等特殊情况下，可检测凝血指标[校准稀释凝血酶时间（dTT）、蝰蛇毒凝血时间（ECT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）]评估服用达比加群后的抗凝强弱。INR不适合于监测达比加群酯的抗凝活性。
与其他药物的相互影响：
禁止使用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。胺碘酮、奎尼丁、维拉帕米和替格瑞洛，联合使用时应谨慎。
三、利伐沙班（全球第一个口服直接Xa因子抑制剂）
利伐沙班药物特点：
1、单靶点直接抑制Xa因子口服给药，不管是在空腹还是在饱腹状态下生物利用度接近100%，起效迅速2-4小时达峰。
2、治疗窗宽，无需监测INR。
3、而且食物药物相互作用少。
4、经过肾脏代谢，从肾、胆囊排泄。
5、通常无需调正计量，与年龄、性别、体重、脏器（肝、肾）有关。
6、平均终末半衰期为5-13h。
7、多次给药无蓄积。
利伐沙班适应症：
1、用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）。
2、用于治疗成人静脉血栓形成（DVT），降低急性DVT后DVT复发和肺栓塞（PE）的风险。
3、用于具有一种或多种危险因素（例如：充血性心力衰竭、高血压、年龄≥75岁、糖尿病、卒中或短暂性脑缺血发作病史）的非瓣膜性房颤成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的风险。在使用华法林治疗控制良好的条件下，与华法林相比，利伐沙班在降低卒中及全身性栓塞风险方面的相对有效性的数据有限。
如果发生漏服，应立即服用利伐沙班。并于次日继续接受每日一次给药。不应为了弥补漏服的剂量而在一日之内将剂量加倍。
服用方式：
利伐沙班15mg和 20mg应与食物同服。
曾报告过少数用药过量病例（最高达600mg），但没有出血并发症或其他不良反应。由于吸收程度有限，因此给予50mg或更高的超治疗剂量利伐沙班之后，预期会观察到上限效应，平均血药暴露水平不会进一步升高。
出血的观察及处理：
如果接受利伐沙班的患者发生出血并发症，应适当延迟利伐沙班的下一次给药时间，或者应停药。根据需要采取适当的对症治疗，例如机械压迫（如针对重度鼻衄）、采用出血控制流程进行手术止血、补液和血流动力学支持、血液制品（浓缩红细胞或新鲜冷冻血浆，取决于相关的贫血或凝血异常）或血糖。
如果上述措施无法控制出血，应考虑使用特定的促凝血逆转剂，例如凝血酶原复合物（PCC），活化的凝血酶原复合物（APCC）。
硫酸鱼精蛋白和维生素K不会影响利伐沙班的抗凝活性。
利伐沙班的血浆蛋白结合率较高，不易被透析，因此透析不适用。
与其它药物的相互作用：
对于应用吡咯类抗真菌药（例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑）或HIV蛋白酶抑制剂（例如利托那韦）等全身用药的患者，不推荐同时使用利伐沙班，可能会引起利伐沙班血药浓度升高，增加出血风险。
在合并使用影响止血作用的药物（例如NSAIDs、乙酰水杨酸、血小板聚集抑制剂）的患者中，需小心用药。对于存在溃疡性胃肠疾病发生风险的患者，应考虑采取适当的预防性治疗。
出血预防和监测：
1、避免跌倒、碰伤、抠鼻、揉眼等。
2、规律饮食，避免食用刺激性或过硬食物。
3、使用软刷毛牙刷，正确刷牙方法。
4、尽量避免热敷。
5、发现出血情况及时给予对症处理，积极就医。
参考文献：
1、Best Practice & Research Clinical Haematology. Vol. 17, No. 1, pp. 105–125, 2004
2、Roffi M, et al. European Heart Journal. doi:10.1093/eurheartj/ehv320
3、中国经皮冠状动脉介入治疗指南
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