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缩写： DTI：直接凝血酶抑制剂 DOAC：直接口服抗凝药 VKA：维生素K拮抗剂 LMWH：低分子量肝素 CKD：慢性肾脏病
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抗凝药：包括多种抑制凝血级联反应中一个或多个步骤的药物。其机制各不相同，包括直接抑制酶、通过与抗凝血酶结合间接抑制酶，以及通过阻止维生素K依赖因子在肝脏中合成和/或改变其钙结合性能而拮抗维生素K依赖因子。目前药物包括普通肝素、LMWH、磺达肝癸、VKA、DTI、直接因子Ⅹa抑制剂。
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一、DTI： 能够阻止凝血酶将纤维蛋白原裂解为纤维蛋白。DTI直接与凝血酶结合。胃肠外DTI包括比伐芦定、阿加曲班、地西卢定。临床上唯一可以使用的口服DTI是达比加群酯。
二、直接因子Ⅹa抑制剂： 可抑制因子Ⅹa将凝血酶原裂解为凝血酶。其与因子Ⅹa直接结合。口服药物包括利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班（注：尚无胃肠外直接因子Ⅹa抑制剂）。
三、DTI和直接因子 Ⅹa抑制剂的适应证： VTE预防(非骨科手术、骨科手术)； VTE治疗（非癌症患者初始或长期抗凝、癌症患者）； 心房颤动（AF）； 急性冠脉综合征（ACS）； HIT：肝素诱导的血小板减少症
已经使用华法林且能配合定期INR检测，并且INR控制较好(每年65%以上的时间处于治疗范围内)的患者。 有任何类型机械心脏瓣膜的患者或任何原因导致的重度二尖瓣狭窄患者。不应接受DOAC药物（主因发生潜在致命性瓣膜血栓形成的风险较高）。 妊娠期间不能使用DTI和直接因子Ⅹa抑制剂，LMWH为首选药物（注：使用DOAC期间怀孕，应立即换用LMWH）。 对于需要抗凝治疗的抗磷脂综合征(APS)患者，首选先用肝素后用华法林的疗法，尤其是对有动脉血栓形成史或其他高危特征的患者。 不遵守达比加群或阿哌沙班每日2次用药的患者。药物的半衰期较短且缺乏常规监测，漏掉1-2剂可使患者抗凝不佳；而漏掉1-2剂华法林则不太可能显著影响INR。 无法承受DOAC所致费用增加的患者。 对于严重慢性肾脏病患者(eGFR＜30mL/min)不推荐使用(注：美国已批准阿哌沙班用于终末期肾病患者)。 重度肝损伤患者不推荐使用DOAC。 使用诱导肝药酶的抗癫痫药物(如苯妥英)的患者和使用以蛋白酶抑制剂为基础的抗逆转录病毒治疗的HIV感染者，避免使用DOAC药物。 胃肠道疾病会增加出血风险，尤其是有出血史的患者，避免使用直接因子Ⅹa抑制剂。 严重消化不良的患者可能无法耐受达比加群。 接受过胃切除术或减重手术(如胃旁路术)的患者对DOAC的吸收可能发生改变。建议使用肝素或华法林（注：便于治疗药物监测）。若必须使用DOAC，可测量血药浓度以确认吸收情况。 处于明显血凝状态的患者，尽管接受了充分抗凝，仍可能反复出现血栓形成。使用华法林可设定更高的INR目标（注：DOAC通常无法加大剂量）。
五、DOAC相比肝素、华法林的优势： 出血风险较低：如致命性颅内出血风险降低。 降低骨折风险：阿哌沙班、达比加群酯相较于华法林风险降低(注：机制不明，可能原因有跌倒风险的差异和生物学改变)。 实验室监测频率更低：DOAC通常不需要监测药物水平或凝血时间。 药代动力学更优：饮食变化、使用其他药物、胃肠道疾病以及减少口服摄入量会影响华法林的药代动力学。 生物学更佳：胃肠外DTI(比伐芦定、阿加曲班) 经皮心脏介入治疗的生物学优于肝素（注：因为此时抑制与血凝块结合的凝血酶更为重要）；以及肝素诱导的HIT (注：由抗肝素-血小板因子4抗体所致，此时必须避免诱导激进的高凝血状态)。
六、CKD患者使用问题： DOAC均部分经肾脏排泄： 达比加群：80%-85%；艾多沙班：35%；利伐沙班：35%；阿哌沙班：25%。 对于CKD患者，需要调整剂量。 |
应用策略： 七、比伐芦定 (血蛭肽)： 是一种人工合成的、由20个氨基酸组成的肽，其与凝血酶催化位点和外结合位点Ⅰ结合，可逆性抑制凝血酶的活性。
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适应证：用于择期经皮冠状动脉介入术(PCI)的患者、HIT患者。 给药方案：静脉推注0.75mg/kg，随后在操作期间以1.75mg/(kg·h)的速率静脉给予。肾衰竭患者不需要改变静脉推注剂量；CrCl＜30mL/min的患者可能需要减慢输注速率，如1mg/(kg·h)。静脉给药可立即产生抗凝作用。 药动学：比伐芦定的半衰期约为25min；停药后大约1h，延长的凝血时间会恢复正常。比伐芦定经肝脏、肾脏和其他部位代谢，可经血液透析清除。 治疗监测：可通过活化凝血时间(ACT)监测比伐芦定。亦可通过aPTT进行监测，目标值为正常范围的1.5-2.5倍。对于肾功能受损的患者，应通过ACT进行监测。
八、阿加曲班： 是一种人工合成的基于肽的DTI，作用于凝血酶的活性位点。
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给药方案： 对于肝功能正常的HIT患者，阿加曲班的初始剂量为2μg/(kg·min)，持续静脉输注。通过aPTT进行监测，给药前应测定基线aPTT，开始治疗后2h及任何剂量调整后都应再测定aPTT。调整剂量使目标aPTT达到初始基线值的1.5-3倍，但不超过100秒。 HIT患者或HIT高风险患者进行PCI时，首先静脉推注350μg/kg(3-5min完成)的阿加曲班，再以25μg/(kg·min)的速率持续输注（注：通过ACT进行监测）。
药动学：终末消除半衰期为40-50min。阿加曲班经肝脏代谢，建议肝功能受损患者调整剂量。肾功能受损的患者无需调整剂量。 治疗监测：阿加曲班会延长PT/INR。因此，当使用阿加曲班的患者换用华法林时，同时使用两种药物期间需要使用校正的INR目标值；且一旦停用阿加曲班，需要重新测量INR。应遵循机构指南提出的合适INR目标值。
九、地西卢定： 是一种重组血蛭素衍生物，可抑制游离、和与血凝块结合的凝血酶。
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给药方案：肾功能正常患者的常用剂量为一次15mg、每12h 1次，皮下注射，首剂在髋关节成形术前30min或术后给药。 特别注意：椎管内麻醉患者使用地西卢定进行抗凝治疗具有脊髓/硬脑膜外血肿的风险。 药动学：半衰期约为2h，在CKD患者中有所延长。
十、达比加群酯： 是一种口服前体药物，在肝脏转化成达比加群，是一种有活性的口服DTI，可抑制与血凝块结合及循环中的凝血酶。
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1、适应证：达比加群用于防治静脉血栓栓塞性疾病、预防心房颤动患者发生脑卒中及用于缺血性心脏病。置入人工心脏瓣膜的患者和妊娠期患者不应使用达比加群。 2、注意事项： 3、给药方案： 建议大部分患者一次150mg、一日2次。对于特别担心出血风险、或评估发现出血风险增加、或80岁及以上年龄的患者，优选一次110mg、一日2次用药方案。剂量取决于临床指征及患者的肾功能。
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手术患者VTE的一级预防：术后1-4h 110mg，随后一次220mg、一日1次，持续28-35d(髋关节置换术)或10d(膝关节置换术)。 VTE的治疗和二级预防：胃肠外抗凝5-10日后口服，一次150mg、一日2次(CrCl>30mL/min)。 心房颤动患者预防脑卒中：110mg口服、一日2次；或者150mg口服、一日2次(CrCl>30mL/min)。欧洲说明书指出，75岁以上的患者应减少剂量(如一次150mg口服、一日1次；或一次110mg口服、一日2次)。
4、相互作用：达比加群是P-糖蛋白的底物。同时使用达比加群和P-糖蛋白诱导剂(如利福平)会降低达比加群的抗凝作用，通常应避免使用。肾衰竭患者同时使用达比加群和P-糖蛋白抑制剂(如酮康唑、维拉帕米)可能增加达比加群的抗凝作用。而达比加群不通过细胞色素P450系统(CYP)代谢，与CYP诱导剂或抑制剂合用时一般不需要调整剂量。 5、药动学：在肾功能正常患者中的半衰期为12-17h。其吸收不受食物影响。主要的消除途径是以原型经肾脏排泄。大约80%经静脉给予的剂量以原型经尿液排出。在肾功能受损的患者中半衰期延长。对于CrCl为15-30mL/min的患者，推荐减少剂量（如一次75mg口服、一日2次）。美国药品说明书推荐对CrCl<15mL/min或依赖血液透析的患者避免使用；加拿大、英国、欧洲药品管理局的药品说明书推荐对CrCl<30mL/min的患者避免使用。 6、达比加群的逆转：依达赛珠单抗是人源化抗达比加群单克隆抗体片段，可用于紧急逆转达比加群的抗凝作用。但对直接因子Ⅹa抑制剂、其他凝血酶抑制剂或其他抗凝药无明确逆转作用。 拓展：andexanet alfa是直接因子Ⅹa抑制剂的逆转药物，已获准用于治疗直接因子Ⅹa抑制剂抗凝引起的致命性出血，但相关经验有限。
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7、关于血药浓度监测： 如果担心达比加群的血药浓度异常升高或降低，可进行药物浓度检测。国际血液学标准委员会(ICSH)的共识文件例举了DOCA药物浓度指标（注：监测目的是用于了解药物吸收情况，而不是作为治疗浓度目标）。
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8、治疗监测：开始使用达比加群前应进行实验室检测，包括血小板计数、PT及aPTT，以评估并记录抗凝治疗前的凝血状态；还要测定血清肌酐，以作为基线值以及存在CKD时作为剂量调节的依据。使用达比加群的患者无需常规通过实验室监测凝血时间。 进行凝血试验检测DOAC（包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）疗效可能有用的情况包括： |
十一、利伐沙班： 是一种口服的直接因子Ⅹa抑制剂，半衰期为5-9h，在年龄较大的患者中可能更长(11-13h)。
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适应证：利伐沙班可用于防治静脉血栓栓塞性疾病、预防心房颤动患者发生脑卒中及用于缺血性心脏病。妊娠期不能使用利伐沙班。 给药方案： 手术患者预防VTE：10mg/d；用药时间视手术类型而定(注：12d或延长至35d不等)。 VTE的治疗和二级预防：一次15mg、每日2次(与食物同服)，持续21d；随后一次20mg、每日1次(与食物同服)。若6个月后需继续治疗，部分患者可减量至一次10mg、每日1次。如果经6个月以上抗凝后VTE风险升高(如VTE发作次数≥2)，则应使一次20mg、每次1次。 心房颤动患者预防脑卒中：CrCl>50mL/min时，一次20mg、每日1次，晚餐时服用；CrCl≤50mL/min时，一次15mg、每日1次，晚餐时服用。 病情稳定的心血管疾病患者的二级预防：一次2.5mg、每日2次，与阿司匹林联用。 对于CrCl<30mL/min的患者，不推荐将利伐沙班用于VTE的预防、治疗或二级预防。对于CrCl<15mL/min的患者以及肝功能显著受损(Child-Pugh B级和C级伴凝血障碍)的患者，不应使用。
相互作用：利伐沙班会与同时抑制CYP-3A4和P-糖蛋白的强效双重抑制剂(如全身用酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑或利托那韦)发生相互作用，加拿大药品信息禁止同时使用。与同时抑制CYP-3A4和P-糖蛋白的药物相比，只抑制其中一种的药物似乎并不会显著改变利伐沙班的疗效。CYP-3A4的强效诱导剂(如利福霉素、卡马西平、圣约翰草)可能降低利伐沙班的疗效。 治疗监测：开始使用利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班前应进行实验室检测，包括血小板计数、PT及aPTT，以评估并记录抗凝治疗前的凝血状态；还要检测血清肌酐浓度及肝功能指标，以作为基线值及在肾功能或肝功能受损时作为调节剂量的依据。使用利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班的患者无需常规监测凝血时间，因为给定剂量的药物浓度相对可以预测，并且治疗浓度范围尚未确定。 利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、贝曲沙班会增加出血风险，应在血栓形成风险升高的情况使用。重要提示：椎管内麻醉或脊椎穿刺的患者存在脊髓/硬膜外血肿风险，以及过早停药后发生血栓形成事件的风险。
十二、阿哌沙班： 适应证：阿哌沙班用于预防和治疗VTE，以及预防心房颤动患者发生脑卒中。置入人工心脏瓣膜的患者或妊娠期患者不能使用阿哌沙班。 给药方案： 使用剂量取决于临床指征以及患者的年龄、体重和肾功能。
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手术患者中预防VTE：一次2.5mg、每日2次；用药时间(12d或延长至35d)视手术类型而定。 VTE的治疗和二级预防：一次10mg、每日2次、持续7d，随后一次5mg、每日2次。如果治疗持续超过6个月，将剂量减至一次2.5mg，每日2次。 心房颤动患者预防脑卒中：一次5mg，每日2次(CrCl>50mL/min)；或者对存在（80岁及以上、体重≤60kg、血清肌酐浓度≥1.5mg/dL）任意两项的患者使用剂量一次2.5mg，每日2次。
相互作用：对于同时接受CYP-3A4和P-糖蛋白的强效双重抑制剂的患者，推荐降低阿哌沙班的剂量。 重要提示：除贝曲沙班外，阿哌沙班对肾脏清除的依赖性最小。美国药品信息推荐根据CrCl、体重和年龄调整剂量；加拿大药品信息不推荐将阿哌沙班用于CrCl<15mL/min的患者。
十三、艾多沙班：
是一种有口服活性的因子Ⅹa抑制剂，半衰期为10-14h。
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适应证：用于预防和治疗VTE，以及预防心房颤动患者发生脑卒中。置入人工心脏瓣膜的患者或妊娠期患者不能使用艾多沙班。 给药方案：艾多沙班通常以固定剂量给药，无需进行监测。其吸收不受食物影响。对于正接受VTE治疗的患者，胃肠外抗凝治疗5-10天后给予艾多沙班。常用剂量为30mg或60mg，每日1次。 重要提示：艾多沙班经肾脏排泄，为P-糖蛋白的底物。对于eGFR为50-95mL/min的患者，艾多沙班剂量应为60mg，一日1次。对CrCl为15-50mL/min的患者减量使用（如当eGFR为30-50mL/min时，艾多沙班剂量为30mg，一日1次）。对CrCl较高(>95mL/min)的非瓣膜性心房颤动患者疗效降低、缺血性脑卒中发生率较高，CrCl>95mL/min或<15mL/min的患者避免使用。
十四、贝曲沙班： 是一种有口服活性的直接因子Ⅹa抑制剂。半衰期为19-27h。在所有口服因子Ⅹa抑制剂中，贝曲沙班经肾脏排泄最少。贝曲沙班有85%经粪便途径清除、15%经肾脏清除，为P-糖蛋白的底物。
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适应证：用于预防内科成人住院患者的VTE（注：目前仅此适应证）。置入人工心脏瓣膜的患者或妊娠期患者不应使用贝曲沙班。 给药方案：贝曲沙班以固定剂量给药，无需监测。通常在首日给予160mg，此后80mg，每日1次。每日在同一时间与食物同服给药。对于CrCl<30 mL/min的患者或同时使用P糖蛋白抑制剂的患者，建议每日剂量为80mg，此后40mg/d。如果用于内科患者预防VTE，治疗持续时间为35-42d。 治疗监测： 使用贝曲沙班的患者无需常规监测凝血时间，因为给定剂量时一般可预测药物浓度。
十五、抗凝药之间的转换： 转换抗凝药物的目的是维持稳定的抗凝作用。当把DOAC换成VKA时，需要注意，尽管可延长PT/INR，但在最初数日VKA不能发挥全效。华法林换成DOAC时，华法林的作用消退可能需要数日。
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1、达比加群转换为华法林： 转换过程中同时使用两种药物，同时用药天数取决于患者的肾功能—— CrCl ≥50mL/min 在停用达比加群前3日开始使用VKA。 CrCl 30-50mL/min 在停用达比加群前2日开始使用VKA。 CrCl 15-30mL/min 在停用达比加群前1日开始使用VKA。
2、利伐沙班、阿哌沙班转换为华法林： 在开始应用华法林期间，停用利伐沙班并给予胃肠外抗凝药物（因为给予直接因子Ⅹa抑制剂时无法充分监测INR）。华法林可与胃肠外药物同时使用或在其后开始使用，选用更适合患者最终华法林给药方案的一种。 3、艾多沙班转换为华法林： 对于服用60mg艾多沙班的患者，减量至30mg并同时启用VKA。对于服用30mg艾多沙班的患者，减量至15mg，同时使用VKA。至少应一周测量1次INR，并在应用每日剂量的艾多沙班前测量，以最大程度减少艾多沙班对INR测量值的影响。一旦达到稳定较高的INR(即至少连续两次的INR≥2.0)，则停用艾多沙班。 4、华法林转换为DTI、直接因子Ⅹa抑制剂 华法林换为阿加曲班：INR＜2.0时，可开始使用阿加曲班 华法林换为达比加群：停用VKA并监测PT/INR，当PT/INR<2.0时，开始应用达比加群。 华法林换为利伐沙班：停用VKA并监测PT/INR，当PT/INR<3.0时，开始应用利伐沙班。 华法林换为阿哌沙班：停用VKA并监测PT/INR，当PT/INR<2.0时，开始应用阿哌沙班。 华法林换为艾多沙班：停用VKA并监测PT/INR，当PT/INR≤2.5时，开始应用艾多沙班。
5、一种DOAC转换为另一种DOAC： 无需重叠用药，可直接在下一剂给药时换为另一种DOAC。
主要参考：
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