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房颤患者通常伴有血栓栓塞风险，因此抗凝治疗必不可少。然而，抗凝获益的同时往往带来出血风险，尤其对伴肾功能不全的患者，其出血风险本身就高于一般人群。因此，抗凝治疗在保证获益的同时，还需考虑安全性。近年来，直接口服抗凝药（DOAC）利伐沙班被证实具有良好的安全性，甚至在伴肾功能不全的房颤患者中，利伐沙班不仅可降低出血风险，还兼具保护肾脏的作用。 一. 大数据：利伐沙班在保证疗效的同时，降低致死性出血风险 ROCKET-AF研究[1]是一项随机、双盲试验，旨在评价利伐沙班在非瓣膜性房颤患者中的疗效和安全性。将14264例患者随机分入利伐沙班组[20 mg od，若肌酐清除率（CrCl）在30~49 ml/min，则给予15 mg/d]，或华法林组（INR 2.0~3.0）。主要疗效终点为所有卒中（缺血性和出血性）、体循环栓塞的复合事件；主要安全性终点为大出血和临床相关非大出血的复合事件。对2950例中度肾功能不全（CrCl 30~49 ml/min）患者的分析显示，利伐沙班组与华法林组的主要疗效终点相似（2.32 vs. 2.77/100患者年，HR=0.84，95%CI 0.57~1.23），主要安全性终点相当（17.82 vs. 18.28/100患者年，P=0.76），但利伐沙班显著降低致死性出血事件61%（P=0.047）。 对具有CrCl数据的12612例患者分析发现[2]，利伐沙班组的CrCl较华法林组下降更少（-3.5 vs. -4.3 ml/min，P<0.0001）。进一步评价3320例肾功能恶化（研究期间CrCl降低>20%）患者的预后发现，与华法林相比，利伐沙班显著降低卒中或体循环栓塞风险50%（1.54 vs. 3.25/100患者年，HR=0.50，95%CI 0.27~0.93），并保证安全性（HR 1.06，95%CI 0.80~1.39）。 另一项回顾性研究[3]纳入美国MarketScan数据库中2012~2017年使用利伐沙班（1896例，38.7%接受剂量<20 mg od）或华法林（4848例）治疗的伴4~5期慢性肾脏疾病（CKD）或接受血液透析的非瓣膜性房颤患者，评估利伐沙班对比华法林的疗效和安全性。主要疗效终点为卒中或体循环栓塞的复合事件（包括缺血性卒中、出血性卒中或体循环栓塞）；主要安全性终点为大出血。结果显示，与华法林相比，在降低卒中/体循环栓塞和缺血性卒中风险方面，利伐沙班疗效相当，同时显著降低大出血风险32%（95%CI 0.47~0.99）。研究结果提示，在伴4~5期CKD或接受血液透析的非瓣膜性房颤患者中，与华法林相比，接受利伐沙班治疗的患者大出血风险更低。 图1. 比较利伐沙班组与华法林组的事件发生率 二. 新探索：利伐沙班可延缓肾功能恶化、保护肾脏 除了出血风险，在口服抗凝治疗的房颤患者中，肾功能下降也很常见，约1/4的患者估计肾小球滤过率（eGFR）至少下降30%，1/7的患者在两年内出现急性肾损伤（AKI）。而肾功能恶化会进一步增加卒中和出血风险，因此，维持足够的肾功能对口服抗凝治疗的房颤患者尤为重要。 2017年，美国大型管理数据库回顾性分析[4]纳入9769例口服抗凝药物治疗的非瓣膜性房颤患者，根据所服用药物分为阿哌沙班组（1883例）、达比加群组（1216例）、利伐沙班组（2485例）和华法林组（4185例），比较四种口服抗凝药物对四种肾脏结局（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI和肾功能衰竭）的影响。结果显示，与华法林相比，2年内DOAC显著降低3项不良肾脏事件（eGFR降低≥30%，血清肌酐水平加倍，AKI）。其中，阿哌沙班未显著降低任何事件，达比加群显著降低2项，利伐沙班显著降低3项。研究结果提示DOAC，尤其是利伐沙班，能降低房颤患者的肾脏不良事件风险。 图2. 与华法林相比，DOAC降低肾脏不良事件风险 最新发布的RELOADED[5]是一项观察性研究，旨在评价不同DOAC与维生素K拮抗剂（VKA）在结局方面的差异，结果进一步证实DOAC的有效性和安全性。研究中共有22339例患者接受利伐沙班治疗，其中5121例患者合并肾脏疾病；另有23552例患者接受VKA治疗，其中7289例患者合并肾脏疾病。平均随访1.1年。结果显示，与VKA相比，利伐沙班组肾功能损害人群的致死性出血风险降低37%（95%CI 0.42~0.95），晚期肾病/透析风险降低73%（95%CI 0.16~0.43），AKI风险降低19%（95%CI 0.66~1.00）。在其他DOAC分析中没有观察到AKI获益。 图3. 与VKA相比，利伐沙班降低肾脏事件发生率 三. 析机制：利伐沙班安全性更好的可能机制 利伐沙班较VKA出血风险更低，可能是由于治疗水平下的利伐沙班仍能保持正常的凝血酶生成，VKA则抑制凝血酶生成[6]。 另外，利伐沙班较VKA对肾脏功能的终点更优，可能是由于两者药理作用机制的不同[4]。VKA抑制维生素K依赖蛋白基质-羧酸的活性，从而可能导致肾血管钙化及进展性肾病。与之相反，利伐沙班能够抑制与血管炎症相关的Xa因子和凝血酶，从而具有潜在肾脏保护作用。 图4. 利伐沙班较华法林肾脏终点更优的可能机制 四. 展望 自2011年利伐沙班上市，到2016年FDA基于药效和药代动力学研究修订了其在CKD患者中剂量（30<CrCl<50 ml/min时剂量15 mg/d）[7]，再到近期越来越多的真实世界研究证实利伐沙班在伴不同程度CKD的房颤患者中的良好安全性，国内外指南逐渐认可利伐沙班在肾功能不全患者中的地位，提示利伐沙班无疑是一种更加安全的选择。未来还需开展更多的随机对照研究以确定利伐沙班在CKD患者中的获益与风险。 表1. 国内外关于利伐沙班在伴CKD的房颤患者中的推荐 参考文献 1. Fox KA, Piccini JP, Wojdyla D, et al. Prevention of stroke and systemic embolism with rivaroxaban compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation and moderate renal impairment. Eur Heart J, 2011,32(19):2387-2394. 2. Fordyce CB, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. On-Treatment Outcomes in Patients With Worsening Renal Function With Rivaroxaban Compared With Warfarin: Insights From ROCKET AF. Circulation, 2016,134(1):37-47. 3. Coleman CI, Kreutz R, Sood N, et al. Effectiveness and Safety of Rivaroxaban Versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation Patients with Severe Kidney Disease or Undergoing Hemodialysis. Am J Med, 2019 May 2. pii: S0002-9343(19)30355-9. [Epub ahead of print] 4. Yao X, Tangri N, Gersh BJ, et al. Renal Outcomes in Anticoagulated Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2017,70(21):2621-2632. 5. Abstract RELOADED for DGK, 26.04.2019. 6. Hagii J, Tomita H, Metoki N, et al. Effect of rivaroxaban on prothrombin fragment 1+2 compared with warfarin in patients with acute cardioembolic stroke: Insight from its serial measurement. Thromb Res, 2016,148:9-14. 7. Hu A, Niu J, Winkelmayer WC. Oral Anticoagulation in Patients With End-Stage Kidney Disease on Dialysis and Atrial Fibrillation. Semin Nephrol, 2018,38(6):618-628. 8. January CT, Wann LS, Calkins H, et al. 2019 AHA/ACC/HRS Focused Update of the 2014 AHA/ACC/HRS Guideline for the Management of Patients With Atrial Fibrillation. Circulation, 2019 Jan 28:CIR0000000000000665. [Epub ahead of print] 9. Klijn CJ, Maurizio P, Eivind B, et al. Antithrombotic Treatment for Secondary Prevention of Stroke and Other Thromboembolic Events in Patients with Stroke or Transient Ischemic Attack and Non-Valvular Atrial Fibrillation: A European Stroke Organisation Guideline. European Stroke Journal, 2019 April 9. [Epub ahead of print] 10. 黄从新, 张澍, 黄德嘉. 心房颤动:目前的认识和治疗的建议-2018. 中国心脏起搏与心电生理杂志, 2018,32(4):315-368. 心在线 专业平台专家打造 编辑 王雪萍┆美编 高红果┆制版 刘明玉 |
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