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血栓形成是指在一定条件下，血液有形成分在血管内形成栓子,造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓的形成是导致心肌梗死和中风等动脉疾病以及静脉血栓栓塞性疾病(包括深部静脉血栓形成和肺栓塞)发生和患者死亡的主要原因。 抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，用于防治血管内栓塞或血栓形成的疾病，预防中风或其他血栓疾病，广泛应用于房颤、急性心肌梗死（AMI）、外周静脉血栓、人工机械瓣膜置换术后、肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、体外循环的抗凝等。 科技日新月异，新药不新出现，笔者试对临床常用的抗凝药做一总结，希冀对大家进一步掌握抗凝药的临床应用有所帮助。 一、抗凝药分类和作用机制 抗凝药按照作用机制不同可分为四大类：
作用机制 抗凝药通过抑制凝血酶和凝血X因子，影响凝血瀑布的形成达到抗凝作用。
二、临床常用抗凝药 1 维生素K拮抗剂 抗凝机制：通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ减少而抗凝。适用于预防和治疗血栓栓塞性疾病。 使用注意： 该药奏效慢而持久，对需长期维持抗凝者才选用本品，需要迅速抗凝时，应选用肝素，或在肝素治疗基础上加用本品。 药物和食物对华法林有影响：
小贴士：华法林的用药监测与用药量 使用华法林，目标INR依病情而定，一般为2.0～3.0，使用前监测1次INR；服用第3天监测1次；如果此时INR在1.5以下,每天应增加1/4片，如果INR与基础水平变化不大，每天可以增加1/2片，如果INR未达标但在1.5以上,可以暂时不增加剂量。 服药第7天监测1次；然后改为每周监测1次，直到第4周；在INR达到目标值并稳定后(连续两次在治疗的目标范围内)，就每4周检查1次，INR如果遇到某次过高或过低，应根据INR值和华法林剂量调整情况来确定下次观察INR的时间。最后将华法林稳定在某一个量，坚持服用5个月。 2 凝血酶间接抑制剂 抗凝机制：通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用间接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，发挥抗凝作用。预防和治疗血栓栓塞性疾病 代表药物：肝素钙，低分子肝素钙 1. 肝素钙 用法用量： 深部皮下注射： ①一般用量：首次给药5000～10000U，以后每8小时注射8000～10000U或每12小时注射15000～20000U，每天总量约30000～40000U。也有如下用法：首次给药5000～10000U，以后每8～12小时注射。每天总量约12500～40000U。每天总量如控制在12500U，一般不需测APTT，量大时需用APTT监测。 ②预防高危患者血栓形成（多为防止腹部手术后的深部静脉血栓）：手术前2h先给药5000U，以后每隔8～12小时给药5000U，共7天；静脉注射：每次给药5000～10000U，每4～6小时1次，或按体重每4小时给药100U/kg，用氯化钠注射剂稀释。 静脉滴注：每天给药20000～40000U，加入1000ml氯化钠注射剂中持续滴注，但滴注前应先静脉注射5000U作为首次剂量； 儿童用药：静脉注射按体重首次给药50U/kg，以后每4小时给药50～100U；静脉滴注：按体重首次给药50U/kg，以后每天按体表面积20000U/m给药，加入氯化钠注射剂中缓慢滴注。 使用注意：
2. 低分子肝素钙 用法用量： 治疗深部静脉血栓形成：用药剂量为每次85IU/kg，每日2次皮下注射，间隔12小时。可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射一次. 对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。 使用注意： ①不能用于肌肉注射，一般选择深部皮下注射，通常的注射部位是腹壁前外侧皮下脂肪层内，左右交替。针头应垂直而不是斜着进入捏起的皮肤皱折。应用拇指和食指捏住皮肤皱折直到注射完成，注射的整个过程应注意避免针头外带有药液和药液外漏，注射完毕迅速拔针，用干棉球按住穿刺点5min以上，注射部位禁止热敷。 ②在血液透析中预防血凝块形成，每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量低分子肝素钙。 ③慎用于有过敏史者、有出血倾向及凝血机制障碍者（包括胃及十二指肠溃疡、中风、严重肝肾疾患、严重高血压、视网膜血管性病变）、妊娠妇女等。 ④与非甾体类抗炎药、水杨酸类药、口服抗凝药、影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）等药物同时使用时，应注意观察，因这些药物能增加出血危险性。出现过量情况时，可用注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋可中和100单位肝素。 ⑤治疗期间，注意定期检测活化的部分凝血活酶时间（ATPP）、血小板计数等指标。 ⑥注意观察大小便的颜色，有无牙龈出血、皮肤出血点、瘀斑等现象。对有胃肠道出血史、肝肾功能不全、高血压、高龄、脑卒中史等高危人群尤其应注意。一旦发现出血现象应立即停药。 ⑦低分子肝素同肝素相比，可皮下注射，不需持续静脉滴注，生物利用度高达90%，半衰期较长，为3～5h，血小板减少症发生率较低（约0.1%），不良反应小，一般不需要实验室监测凝血指标。 上述药物属于传统抗凝药 传统抗凝药物起效慢、监测繁琐、有易出血等不良反应。尽管如此，因其价格低廉，适应证更为广泛，拮抗剂更为廉价易得，有明确化验指标可以反映和监测其效果，所以目前临床仍广泛使用。 但到目前为止，新一代药物还不能完全取代华法林。对于中、重度二尖瓣狭窄，机械瓣换瓣术后，新药效果不如华法林，华法林仍然是不二的选择。严重肾功能不全，尤其透析/血滤患者，华法林也是唯一可以使用的口服抗凝药物。 3 凝血酶直接抑制剂 抗凝机制：通过抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血瀑布的最后步骤及血栓形成，其中单价凝血酶抑制剂（达比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二价凝血酶抑制剂（比伐卢定、重组水蛭素）直接抑制凝血酶的同时，还可以将凝血酶和纤维蛋白分离而达到抗凝作用。用于房颤卒中预防，急性冠脉综合征、VTE的治疗和预防(包括原发性和继发性)。 代表药物：达比加群酯，阿加曲班、比伐卢定、重组水蛭素（来匹卢定）。 1. 达比加群酯 用法用量： 用水送服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为每日口服300mg，即每次1粒150mg的胶囊，每日两次。 使用注意：达比加群酯可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，亦无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。允许一日一次给药，应维持终生治疗。从维生素K拮抗剂转换为本品治疗，应停用维生素K拮抗剂，当INR（凝血酶原国际标准化比值）<2.0时，可立即给予本品治疗。重度肾功能受损患者、显著的活动性出血或有大出血显著风险的病变或状况者禁用。 2. 阿加曲班 用法用量： 通常对成人在开始的2日内1日6支（阿加曲班60mg）以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注，其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小时静脉滴注。可根据年龄、症状适当增减。 使用注意： ①有出血可能的患者如消化道溃疡、内脏肿瘤、消化道憩室炎、大肠炎、亚急性感染性心内膜炎、有脑出血既往史的患者、血小板减少的患者、重症高血压病和严重糖尿病患者及正在使用抗凝剂、具有抑制血小板聚集作用的抑制剂、溶栓剂或有降低血纤维蛋白原作用的酶抑制剂的患者和严重肝功能障碍患者慎用。 ②血友病患者、颅内出血患者、血小板减少性紫癜患者、出血性脑梗塞患者、脑梗塞患者、严重意识障碍患者、对本品成分过敏的患者以及存在其他凝血障碍的孕产妇等特殊人群需要禁止使用阿加曲班。 ③应用本品过程中，应严格进行出凝血功能的监测、CT检查及充分临床观察，有出血时，应立即终止给药；在必须与抗凝剂、血小板聚集抑制剂、溶栓剂等合用时，需十分谨慎，注意减少剂量，并进行严密的临床监测（出血症状）。 阿加曲班注射液与抗凝剂（如肝素、华法令）、抑制血小板凝集作用的药物（如阿斯匹林、奥扎格雷钠等）、血栓溶解剂（如尿激酶、链激酶等）及降低纤维蛋白原作用的巴曲酶等并使用时,可引起出血倾向增加，应注意减量。 3. 水蛭素类似物来匹卢定和比伐卢定 比伐芦定 用法用量： 静脉注射和静脉滴注，推荐使用剂量：进行PCI前静脉注射0.75mg/kg，然后立即静脉滴注1.75mg/kg/h 至手术完毕（不超过4小时）。静脉注射5分钟后，需监测活化凝血时间（ACT），如果需要，再静脉注射0.3mg/kg 剂量。4小时后如有必要再以低剂量0.2mg/kg/h 滴注不超过20小时。若出现Replace-2临床试验（见临床试验项）所列情况，可与糖蛋白IIb/IIIa抑制剂（GPI）合用。对于患有HIT/HITTS的患者行PCI时，先静脉注射0.75mg/kg，然后在行PCI期间静脉滴注1.75mg/kg/h。建议比伐芦定与阿司匹林（每天300-325mg）合用。 使用注意： ①比伐芦定不能用于肌肉注射。 ②出血：不明原因的红细胞容积、血红蛋白或血压下降提示可能有出血，如果出现出血或怀疑出血应停止给药。目前尚没有比伐芦定解毒药物，但其作用会很快消失（T1/2为35-40min）。 ③过敏：病人若患有荨麻疹、全身性荨麻疹、胸闷、气喘、低血压和过敏反应需提前告知，接受γ射线近距离治疗的患者使用比伐芦定时有增加血栓形成的风险，甚至会导致死亡。 ④肾功损伤的患者应监测ACT。孕妇及哺乳期妇女慎用，下述病人禁止使用：对比伐芦定或水蛭素过敏的病人。活动性出血病人。 来匹卢定 用法用量： 肝素诱导的血小板减少症和血栓栓塞相关疾病。成人初始剂量：0.4mg/kg，在15-20秒缓慢静注；维持剂量：每小时0.15mg/kg持续静滴；根据患者反应，一般可持续2-10天，如果需要的话可持续更长时间。最大初始剂量为44mg，最大输注剂量为16.5mg/h。监测部分凝血活酶时间（APTT），根据APTT调整剂量（使APTT延长1.5～2.5倍）。 使用注意： ①肾功能不全的患者应减量，避免用于透析患者。 ②对水蛭素过敏的患者禁用。哺乳期禁用。 ③避免肌内注射，因为可能引起局部的血肿。 ④近期有大血管穿刺或器官活检、新近的脑血管意外、近期有脑手术或其他椎管内手术、未控制的严重高血压、细菌性心内膜炎、晚期肾损害、近期重大手术、新近的颅内、消化道、眼内或肺大出血慎用或不用。 ⑤与溶栓药物（如链激酶，阿替普酶等）、口服抗凝血药物（如香豆素衍生物）或影响血小板的药物合用，可增加出血的风险。 4 Xa因子抑制剂： 抗凝机制：活化因子Xa为一种丝氨酸蛋白酶，在凝血级联反应中的处于内外源凝血交汇地位,Xa 因子抑制剂使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，按是否依赖于AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。间接Ⅹa因子抑制剂需要AT-Ⅲ因子作为辅助因子，不能抑制凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子；直接Ⅹa因子抑制剂直接作用于Ⅹa因子分子的活性中心，既抑制血浆中游离的Ⅹa因子，也能抑制被凝血酶原酶复合物结合的Ⅹa因子发挥抗凝作用。 代表药物：利伐沙班、阿哌沙班、磺达肝葵钠、艾卓肝素 1. 利伐沙班 全球第一个口服直接Ⅹa 因子抑制剂，用于选择性髋部或膝全替换手术病人静脉栓塞的预防，又用于降低心律失常患者的中风风险。 用法用量： 推荐剂量为口服利伐沙班10mg，每日1次。如伤口已止血，首次用药时间应在手术后6～10小时之间。 对于接受髋关节大手术的患者，推荐治疗疗程为35天；对于接受膝关节大手术的患者，推荐治疗疗程为12天。如果发生漏服，患者应立即服用利伐沙班，并于次日继续每日服药一次。 急性DVT的初始治疗推荐剂量是前三周15mg每日两次，之后维持治疗及降低DVT复发PE风险的剂量是20mg每日一次。 使用注意： 禁用于对利伐沙班或片剂中任何辅料过敏的患者、有临床明显活动性出血的患者、具有凝血异常和临床相关出血风险的肝病患者、孕妇及哺乳期妇女。 推荐在整个抗凝治疗过程中密切观察，提前停用利伐沙班将使血栓栓塞时间风险升高，另外建议在出血风险较高的情况下谨慎使用，如果发生严重出血，必须停用利伐沙班。急性肺栓塞患者不推荐应用。 2. 阿哌沙班 用法用量： 推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。在这个时间窗里决定服药具体时间时，医生需同时考虑早期抗凝预防VTE的潜在益处和手术后出血的风险。
使用注意： 给予固定口服剂量的阿哌沙班与传统的低相对分子质量肝素及华法林治疗相比,有相似的疗效和安全性,而不必进行抗凝活性监测。 对活性成份或片剂中任何辅料过敏；有临床明显活动性出血；伴有凝血异常和临床相关出血风险的肝病禁用。 对服用阿哌沙班的患者，要严密监测出血征象。阿哌沙班应慎用于伴有以下出血风险的患者：先天性或获得性出血疾病；活动性胃肠道溃疡疾病；细菌性心内膜炎；血小板减少症；血小板功能异常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血压；近期接受脑、脊柱或眼科手术。如果发生严重出血，应停用阿哌沙班。 3. 磺达肝葵钠 Ⅹa选择性抑制剂，其抗凝活性是抗凝血酶AT-Ⅲ介导的对因子Xa选择性抑制的结果。 用法用量： 进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。 使用注意： 已知对磺达肝癸钠或本品中任何赋形剂成分过敏者、具有临床意义的活动性出血、急性细菌性心内膜炎、肌酐清除率<20mL/min的严重肾脏损害禁用。本品仅用于皮下注射。不能肌肉内注射。应慎用于出血危险性增高的患者，如那些先天的或获得性的出血性疾病患者。不应与能增加出血风险的药物如纤溶药物、肝素、类肝素药物或者低分子肝素等同用。 参考资料： [1]吴宣.新型口服抗凝药达比加群酯治疗老年非瓣膜性房颤患者的疗效和安全性研究[J].中国医药科学,2019,9(12):35-37+59. END |
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