抗凝药物知多少？

goodluckchao 2023-03-18 发布于广东

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抗凝药通过阻止血液凝固而防止血栓形成，是临床上非常重要的抗栓药物，但抗凝也是一把双刃剑，抗凝作用强，出血风险就高。我们一起来认识一下有哪些抗凝药吧。

抗凝药按照作用机制不同可分为四大类：

凝血酶直接抑制剂：达比加群酯，阿加曲班、水蛭素类似物来匹卢定和比伐卢定

凝血酶间接抑制剂：肝素（肝素钠，肝素钙），低分子肝素（达肝素钠、依诺肝素、那曲肝素钙）

维生素K拮抗剂：华法林

Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，磺达肝葵钠

维生素K拮抗剂：

抗凝机制：通过抑制维生素K依赖性性凝血因子II、Ⅶ、Ⅸ和Ⅹ在肝脏的合成而抗凝。也抑制具有抗凝作用的蛋白C和蛋白S在肝脏的合成。华法林的抗凝机制是抑制合成，对已合成的凝血因子没有直接对抗作用，已合成的凝血因子在体内相对耗竭后，才能发挥抗凝作用，因此起效慢。凝血因子Ⅱ的半衰期最长60h～72h，其它凝血因子Ⅶ、Ⅸ、X的半衰期为6h～24h。服用华法林后2天～3天起效。停药后，随着以上各凝血因子的合成而恢复凝血,需多日后逐渐恢复。由于蛋白C和S在体内耗竭速度较快，华法林用药早期可能会产生促凝作用，发生短暂的凝血功能增强。至今为止，华法林仍是临床上必不可少的抗凝药物，因为它是多种凝血途径的抑制剂，发挥对接触性凝血途径的抑制作用；而单纯的Xa、IIa因子抑制剂没有对上游步骤的抑制作用，对接触性凝血途径的效果相对较差，所以新型口服抗凝药物不能用于瓣膜性房颤患者。

代表性药物：华法林。

1、华法林的药代动力学

华法林有很强的水溶性，口服经胃肠道迅速吸收，生物利用度100%。口服给药后9O分钟达血药浓度峰值，半衰期36h～42h。该药奏效慢而持久。华法林的吸收、药物动力学及药效学受遗传和环境因素（例如药物、饮食、各种疾病状态）影响。

遗传因素的影响：但目前尚不推荐对所有服用华法林的患者常规进行基因检测以决定剂量。如有条件，基因型测定将有助于指导华法林剂量的调整。

环境因素的影响：

药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药物动力学。服用华法林的患者在加用或停用影响华法林吸收、代谢和清除的药物均会影响华法林的药效学。

增强华法林抗凝作用的药物：保泰松、磺吡酮、甲硝唑及磺胺甲氧嘧啶等抑制华法林S型异构体代谢，胺碘酮是华法林R型和S型两种异构体代谢清除的强抑制剂，胺碘酮与华法林同时应用的机会较多，应引起注意。阿司匹林、水杨酸钠、吲哚美辛、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、部分氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酞氨基酚等也增强华法林的抗凝作用。西咪替丁和奥美拉唑等抑制华法林R型异构体的清除，轻度增强华法林对PT的作用。

减弱华法林抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、考来烯胺、利福平、卡马西平，维生素K类、氯噻酮、螺内醋、皮质激素等；

增加出血风险的药物：与非甾体抗炎类药物、某些抗生素、抗血小板药物同时服用，增加出血风险。

其他：长期饮酒可增加华法林清除，但是饮用大量葡萄酒却几乎对患者的凝血酶原时间（Prothrombin Time, PT）不产生影响。饮食中摄入的维生素Ｋ是长期服用华法林患者的主要影响因素之一，应建议患者保持较为稳定的维生素Ｋ摄入量，发生明显变化时应该加强监测，注意调整华法林剂量。一些中药（如丹参、人参、当归、银杏等）或食物（如葡萄柚、芒果、大蒜、生姜、洋葱、海带、花菜、甘蓝、胡萝卜等）也可增强或减弱华法林的抗凝作用，在用药过程中也需予以注意。

疾病可以影响华法林作用：肝功能异常、长期腹泻或呕吐、乏氧状态、化疗、发热和甲状腺功能亢进等影响凝血因子合成或代谢，增强华法林的抗凝作用。慢性肾功能不全时华法林的剂量需求也会降低。华法林的清除率随年龄增长而呈现下降的趋势，对于老年患者可能会出现药效增强现象。

了解以上药物、食物与疾病对华法林的影响固然重要，但更重要的是患者在合并用药、饮食或疾病变化时，及时监测INR并调整剂量。

2.华法林抗凝治疗及监测：

由于华法林本身的代谢特点及药理作用使其应用较复杂，加之很多因素也会影响到华法林的抗凝作用，需要密切监测凝血指标、反复调整剂量。

1）华法林初始剂量

建议中国人的初始剂量为1 mg～3mg（国内华法林主要的剂型为2.5mg和3mg），每日1次服药，可在2周～4周达到目标范围。

某些患者如老年、肝功能受损、充血性心力衰竭和出血高风险患者，初始剂量可适当降低。如果需要快速抗凝，给予普通肝素或低分子肝素与华法林重叠应用5天以上，在给予肝素的第一天或第二天即给予华法林，当国际标准化比值(INR)达到目标范围后，停用普通肝素或低分子肝素。

为减少过度抗凝，通常不建议给予负荷剂量。随华法林剂量不同大约口服2天～7天后开始出现抗凝作用。

2）华法林抗凝作用监测

华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关，而剂量-效应关系在不同个体有很大差异，因此必须密切监测防止过量或剂量不足。

监测指标： PT是最常用于监测华法林抗凝强度的指标。PT反映凝血酶原、VII因子、X因子的抑制程度。国际标准化比值INR是不同实验室测定的PT经过凝血活酶的国际敏感指数(international sensitivity index, ISI)校正后计算得到的。INR可使不同实验室测定凝血指标具有可比性。

抗凝强度：在应用华法林治疗过程中，应定期监测INR并据此调整华法林剂量。华法林最佳的抗凝强度为INR2.0～3.0，此时出血和血栓栓塞的危险均最低。INR达到治疗目标范围值时间（Time in Therapeutic Range, TTR）>60%的疗效最佳。植入人工机械瓣膜的患者，根据不同类型的人工瓣膜以及伴随血栓栓塞的危险来进行抗凝。主动脉瓣置换术后INR目标为2.0～3.0，而二尖瓣置换术后建议INR目标为2.5～3.5，植入两个瓣膜的患者，建议INR目标为2.5～3.5 。

监测频率：首次服用华法林后2天～3天监测INR；治疗监测的频率应该根据患者的出血风险和医疗条件而定。

住院患者口服华法林2天～3天后开始每日或隔日监测INR，直到INR达到治疗目标并维持至少两天。此后，根据INR结果的稳定性数天至1周监测1次，根据情况可延长，出院后可每4周监测1次。

门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测1次。如果需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到INR再次稳定。

由于老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测。合用可能影响华法林作用的药物或发生其他疾患，则应增加监测频度，并视情况调整华法林剂量。

长期服用华法林患者INR的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药、饮食调整以及对抗凝药物反应的稳定性等因素影响。服用华法林INR稳定的患者最长可以3个月监测一次INR。

3）剂量调整：

初始剂量治疗1周INR不达标时，可按照原剂量5%～20%的幅度调整剂量并连续(每3天～5天)监测INR，直至其达到目标值（INR2.0～3.0）。

一次INR轻度升高或降低可以不急于改变剂量，但应寻找原因，并在短期内复查。如果两次INR位于目标范围之外应调整剂量。可升高或降低原剂量的5%～20％，调整剂量后注意加强监测。

华法林剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日剂量更为精确。

下列情况下暂不宜应用华法林治疗：1）围手术期（含眼科与口腔科手术）或外伤；2）明显肝肾功能损害；3）中重度高血压（血压≥160/100mmHg）；4）凝血功能障碍伴有出血倾向；5）活动性消化性溃疡；6）两周之内大面积缺血性卒中；7）妊娠；8)其他出血性疾病。

3.对于INR异常升高及/或出血并发症的处理

影响INR值有如下因素：INR检测方法的准确性、维生素K摄入的变化、华法林的吸收、代谢变化、维生素K依赖的凝血因子合成、代谢的变化、其它药物治疗的变化、华法林服药的依从性等。INR超出治疗范围时应注意查找上述因素，并根据升高程度及患者出血危险采取不同的方法。

INR升高明显（5.0～10.0）时，暂停华法林1天或数天，重新开始用药时调整剂量并密切监测。如果患者有高危出血倾向或者发生出血，则需要采取更积极的措施迅速降低INR，包括应用维生素K1、输注新鲜冰冻血浆、凝血酶原浓缩物或重组凝血因子VIIa。应用维生素K1，避免剂量过高，应使其能迅速降低INR至安全范围而不应低于治疗水平，避免重新应用华法林时产生抵抗。维生素K可以静脉、皮下或口服应用，静脉注射可能会发生过敏反应。口服应用安全，但起效较慢。当INR范围在5.0～10.0时，可予维生素K11.0mg～2.5mg，当INR在10.0以上时，则需用更大剂量的维生素K1（5.0mg）。当需要迅速逆转抗凝作用时，可静脉内缓慢注射维生素K1。当大剂量应用维生素K1后，继续进行华法林治疗时，可以给予肝素直至维生素K1的作用被逆转，恢复对华法林治疗的反应。

服用华法林出现轻微出血而INR在目标范围内时，不必立即停药或减量，应寻找原因并加强监测。患者若出现与华法林相关的严重出血，首先立即停药，输注凝血酶原复合物迅速逆转抗凝，静脉注射维生素K1 5.0mg～10.0mg。

凝血酶间接抑制剂：

抗凝机制：通过与抗凝血酶（AT-Ⅲ）的相互作用间接抑制Ⅹa、Ⅱa因子的活性，发挥抗凝作用，仅对游离凝血酶有抑制作用。普通肝素有很多缺点，但在抑制接触性凝血方面的作用是不可替代的，大部分导管室在进行介入手术时还会用到普通肝素，因为它也是对多种因子有抑制作用。普通肝素有拮抗剂，易监测，但量效关系略差。低分子肝素与普通肝素相比，低分子肝素的分子更小。对Xa因子的抑制作用不变，对IIa因子抑制作用减弱，所以低分子肝素抑制接触性凝血的作用大大减弱。目前没有共识认为低分子肝素能够用于介入手术当中。

代表药物：肝素（肝素钠，肝素钙），低分子肝素（达肝素钠、依诺肝素、那曲肝素钙）

1、肝素（UFH）：对凝血酶的抑制作用不完全且不稳定，不同个体差异大，存在肝素诱导的血小板减少症（HIT）等副作用。半衰期短，抗凝作用容易逆转，能在短时间内达到最大抗凝效果。

2、低分子肝素（LMWH）：具有半衰期长、皮下注射吸收好、生物利用度高、血小板减少发生率低等特点，一般优于普通肝素，严重肾功能不全患者（肌酐清除率＜30 ml/min）宜用普通肝素，因其不经肾脏代谢。

凝血酶直接抑制剂：

抗凝机制：通过抑制凝血酶，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，阻断凝血瀑布的最后步骤及血栓形成，其中单价凝血酶抑制剂（达比加群酯，阿加曲班）可直接抑制凝血酶，二价凝血酶抑制剂（比伐卢定、重组水蛭素）直接抑制凝血酶的同时，还可以将凝血酶和纤维蛋白分离而达到抗凝作用。对与纤维蛋白结合的凝血酶及游离凝血酶均有抑制作用。

代表药物：达比加群酯，阿加曲班、水蛭素类似物来匹卢定和比伐卢定

1. 达比加群酯

用法用量：

用水送服，餐时或餐后服用均可。请勿打开胶囊。成人的推荐剂量为150mg每日两次，或110mg每日两次。

2. 阿加曲班

用法用量：

通常对成人在开始的2日内1日6支（阿加曲班60mg）以适当量的输液稀释，经24小时持续静脉滴注，其后的5日中1日2支（阿加曲班20mg），以适当量的输液稀释，每日早晚各1次，每次1支（阿加曲班10mg），1次以3小时静脉滴注。可根据年龄、症状适当增减。

3、比伐卢定：是一种IIa因子抑制剂，同时抑制了IIa因子的正反馈作用，因此在接触性凝血中的地位显然高于Xa因子抑制剂。静脉给药方式使得其对IIa因子的抑制作用强于达比加群，所以在一定程度上能够抑制接触性凝血途径。部分医院已在导管室使用，剂量略大于常规推荐剂量。

Xa因子抑制剂：

抗凝机制：通过抑制Xa因子阻止凝血酶原转变为凝血酶而发挥抗凝作用。Xa 因子抑制剂使凝血瀑布的内源性和外源性途径中断，既能阻断内源性凝血，也能阻断外源性凝血。

与凝血酶直接抑制剂不同的是，Xa因子抑制剂减少凝血酶生成，但不影响已生成凝血酶的酶活性，对生理性止血功能影响小。此类药物起效快，但ACT及aPTT不能反映体内药物浓度，监测时需测量抗Xa活性（不在临床常规监测范围内）。按是否依赖于抗凝血酶AT-Ⅲ因子可分为间接与直接抑制剂。选择性Xa因子直接抑制剂包括利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。选择性Xa因子间接抑制剂磺达肝葵钠，与抗凝血酶伤的戊糖结构可逆性结合而抑制Xa因子，并不影响AT对凝血酶（IIa因子）的抑制。

代表药物：利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班，磺达肝葵钠等

1. 利伐沙班

全球第一个口服直接Ⅹa 因子抑制剂。

用法用量：

推荐剂量为口服利伐沙班20mg，每日1次。

2. 阿哌沙班

用法用量：

推荐剂量为每次2.5mg，每日两次口服，以水送服，不受进餐影响。首次服药时间应在手术后12～24小时之间。

3. 磺达肝葵钠

戊糖（磺达肝葵钠）抑制IIa因子的作用完全消失，只有抑制Xa因子的作用，没有对接触性凝血的作用。该药也不能在介入手术中使用。Ⅹa选择性抑制剂，其抗凝活性是抗凝血酶AT-Ⅲ介导的对因子Xa选择性抑制的结果。

用法用量：

进行重大骨科手术的患者：本品推荐剂量为每日1次2.5mg，术后皮下注射给药。初始剂量应在手术结束后6小时给予，并且需在确认已止血的情况下。