华法林、低分子肝素、阿加曲班......抗凝药如何选择？出血怎么处理？

作为神经科医生，本人一直对于抗凝药物的使用，包括凝血相关指标的解读有很多疑问。因此，通过这篇文章来梳理一下神经科常用的抗凝药物的作用机制、用法用量、并发症、停换药的处理等。

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凝血途径及凝血相关化验指标的意义

凝血途径分为内源性及外源性凝血途径（图 1）。

图 1. 凝血途径

再来看看各个凝血项指标的作用。

1）凝血酶原时间（PT）  

PT 指在受检血浆中加入 Ca²⁺ 和组织因子或组织凝血活酶情况下，观察血浆凝固时间。

是反应外源性凝血途径的重要指标，反应 I、II、V、VII、X 各个因子的活性。测定值超过正常对照值 3 秒以上即为异常。

2）活化部分凝血酶时间测定（APTT）  

APTT 是指在被检血浆中加入活化部分凝血活酶时间试剂（包括接触因子激活剂）和 Ca²⁺ 情况下，血浆凝固所需的时间。

是反应内源性凝血途径的重要指标，反应凝血因子 XII、XI、IX、VIII、X、V、II 等的活性，也可以反应肝素抗凝的效果。测定值超过正常对照值 10 秒以上即为异常。

3）凝血酶时间测定（TT）

TT 指在血浆中加入「标准化」凝血酶，到出现纤维蛋白丝所需的时间。

测定值超过正常对照值 3 秒以上即为延长，提示低（无）纤维蛋白原血症，异常纤维蛋白原血症及血中纤维蛋白原降解产物增高；血液中含有肝素或者类似肝素的物质（如肝素治疗中、系统性红斑狼疮等）。缩短无明显临床意义。

4）纤维蛋白原（FIB）

纤维蛋白原是在受检血浆中加入一定量凝血酶，使血浆中的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而计算纤维蛋白原的含量，通常为 2～4 g/L。

FIB 降低提示 DIC、原发性纤溶症、重症肝炎、肝硬化等，升高提示糖尿病、急性心肌梗死、急性肾小球肾炎、休克、大手术等。

5）国际标准化比比值（INR）

患者凝血酶原时间与正常凝血酶原时间经过矫正后的值，可减少不同厂家凝血活酶试剂对于结果的影响，因而可用于对于华法林等抗凝药物抗凝水平的监测。

6）纤维蛋白原降解产物（FDP）

纤维蛋白原和纤维蛋白被分解后的产物，反应纤维蛋白的溶解功能。正常值为 0~5 μg/mL。升高反应纤溶系统亢进。

7）D-二聚体（D-D）

交联的纤维蛋白经纤溶酶水解后产生的一种特异性降解产物，可用于辅助深静脉血栓、肺栓塞及 DIC 的诊断。

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常用的抗凝药物

常用的抗凝药物都分为口服及注射制剂。口服药物包括维生素 K 拮抗剂华法林（凝血因子 II、VII、IX、X），Xa 因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班）以及 II 因子（凝血酶）抑制剂（达比加群）。

注射药物包括 Xa 因子抑制剂（磺达肝癸钠），抗凝血酶激活剂（普通肝素，增加抗凝血酶对于 II、IX、X、XI、XII 因子的抑制作用）以及低分子肝素（II、Xa 因子抑制剂）。

此外，还有凝血酶的直接抑制剂（比伐卢定及阿加曲班）也可起到抗凝的作用。

图 2. 常用抗凝药物的作用机制

01. 华法林

1）机制：作为维生素 K 拮抗剂，华法林可以抑制凝血因子 II、VII、IX、X 的羧化过程。

2）起效时间：华法林经胃肠道吸收，半衰期为 36～42 小时，经肝脏代谢。口服后 2～7 天出现抗凝作用。

3）剂量：建议 1～3 mg 起始口服，可在 2～4 周达到目标范围，不建议负荷量使用。对于需要快速抗凝的患者，可以叠加使用普通肝素或者低分子肝素 5 天以上。待 INR 达到目标值 2 天以上后，停用肝素。

4）监测指标及频率：住院患者口服华法林 2～3 天后开始每 1～2 天监测 INR，至达到目标值后至少 2 天，此后根据稳定性调整频率，出院后每 4 周监测 1 次，最长可以 3 个月监测 1 次。

5）基因型：需要检测 VKORC1 及 CYP2C9 基因，GG 及 *1/*1 为快代谢型，AA 及 *2/*2 或 *3/*3 为慢代谢型，剂量相对减少。

02. 新型口服抗凝药

1）以下是 3 种 Xa 因子抑制剂及 IIa 因子抑制剂的药理特点，均通过肾脏清除。除达比加群外，均不同程度依赖肝脏细胞色素 P 系统进行代谢。

因此，肝肾功能中重度损害的患者，上述药物慎用或禁用。肌酐清除率小于 15 mL/min 时，禁用相关药物。

表 1. 新型口服抗凝药的药理学特点

来源：参考文献

2）药物的相互作用

达比加群是无活性的前体药物，在肝脏经酯酶水解代谢，与细胞色素 P 系统无关。Xa 因子抑制剂均不同程度经细胞色素 P 系统代谢，其中依度沙班影响相对较小。

表 2. 药物相互作用对抗凝药物浓度的影响

来源：参考文献

3）药物的剂量

表 3. 新型口服抗凝药的常用剂量

来源：参考文献

03. 低分子肝素

1）剂量：那屈肝素钙（低分子肝素钙，速碧林）使用剂量为 0.1 mL/10 kg，治疗性用药为每日 2 次，预防性用药为每日 1 次注射。依诺肝素钠（低分子肝素钠，克赛）使用剂量为 0.4 mL 日一次或日两次皮下注射。建议治疗不超过 10 天。

2）注意事项：肝素及低分子肝素使用可能导致患者出现血小板减少症，普通肝素使用后发病率更高，通常发生于应用肝素后 5～14 天。表现为血小板计数异常减低，可能同时出现血栓形成，即肝素诱导的血小板减少症（HTT）。

针对此类患者，应暂停肝素类药物治疗，改用比伐卢定、阿加曲班等其他抗凝药物。

04. 凝血酶抑制剂（阿加曲班）

1）剂量：缺血性脑梗死后 2 日内 60 mg/日持续静脉滴注，后 5 日 10 mg 日两次缓慢静脉输液。

2）注意事项：阿加曲班主要由肝脏代谢，因此，肝功能异常需减量，仅有肾功能异常无需调整剂量。

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临床应用

抗凝药物的主要应用场景为房颤及换瓣术后，静脉系统血栓，如肺静脉栓塞、静脉窦血栓等以及部分骨科大手术后。本文主要探讨神经系统常见的类型，即房颤、静脉血栓患者。

01. 房颤

对于房颤患者，首先应该使用 CHADS₂ 或 CHADS2-VASc 量表进行评分：评分为 0 分的患者，可以使用抗板治疗；≥ 2 分的患者，如果没有明显禁忌，都应该使用抗凝治疗。

同时，可以采用 HAS-BLED 量表对于出血风险进行评估：≥ 3 分的患者，出血风险较高。

对于合并机械性瓣膜患者，尤其是风湿性二尖瓣病合并房颤或植入人工瓣膜的患者优先考虑华法林。二尖瓣及植入两个瓣膜患者 INR 控制于 2.5～3.5；主动脉瓣置换术患者 INR 控制于 2～3。

对于非瓣膜性房颤的患者，可考虑换用新型抗凝药物，不需要监测 INR，如服用华法林，INR 控制于 2～3。

02. 静脉窦血栓

对于静脉窦血栓的患者，早期使用肝素或者低分子肝素（按公斤体重调整剂量：体重 < 50 kg，4000 U，0.4 mL；体重 50～70 kg，6250 U，0.6 mL；体重 > 70 kg，10000 U，0.8 mL，均为皮下注射，2 次/d），常规使用 2 周。

同期口服华法林，控制 INR 至 2～3。临床症状改善明显患者，可继续口服华法林 3 个月，病因不明的高凝状态患者，可口服 6～12 个月。复发患者可终身服药。

03. 深静脉血栓

对于非肿瘤的下肢静脉血栓或者肺栓塞患者，建议直接使用新型口服抗凝药，或使用低分子肝素合并华法林，在 INR 达标后 24 小时，停用低分子肝素。肿瘤源性患者首选低分子肝素抗凝，也可以使用华法林或新型口服抗凝药。

服用时间上，不伴有肿瘤、继发于手术或者一过性危险因素的下肢深静脉血栓或者肺栓塞患者，建议抗凝 3 个月。无明显诱因或伴有肿瘤的患者，建议抗凝 3 个月后，进一步进行评估是否需要延长抗凝时间。

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抗凝出血后处理

01. 新型抗凝药

对于新型抗凝药，口服时不需要常规检测凝血指标。目前，PT 延长可以定性反应存在 Xa 因子抑制剂，APTT 延长可以定性反应存在达比加群，但是尚不能用于定量监测。

一般情况下，停药 12～24 小时候凝血功能恢复正常，对于肾功能重度损害或者危及生命的患者可以输注凝血酶原复合物浓缩物等。服用达比加群的患者，可以考虑血液透析治疗。

图 3. 新型抗凝药出血并发症处理

注：NOAC = 新型口服抗凝药；PCC = 凝血酶原复合物浓缩物；aPCC = 活化的 PCC；rFⅦa = 活化的基因重组 Ⅶ 因子

图源：参考文献

02. 华法林

表 4. INR 异常升高或出血的处理

来源：参考文献

03. 肝素

肝素过量的患者，可以静注或者静点硫酸鱼精蛋白。

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换药及停药

01. 换药

注意：由于新型抗凝药可能对于 INR 值有一定影响，因此，尤其是华法林替换新型抗凝药时，建议在下一次药物服用前取血测量 INR。

1）华法林替换新型抗凝药：

由于华法林需要等待 5～10 天，才能得到目标范围，因此推荐将华法林与新型抗凝药叠用一段时间至 INR 达到目标范围。停用新型抗凝药后 24 小时再次测量 INR，以保证达到目标范围。

2）新型抗凝药替换华法林：

INR 小于 2.0 时，可以直接换用新型抗凝药；INR 2.0～2.5 时，第二天开始；INR ＞ 2.5 时，建议考虑华法林的半衰期（36～42 小时）待 INR 降至 2.5 以下，再行换药。

3）肝素及低分子肝素与新型抗凝药：

停用新型口服抗凝药后，下一次计划使用时可开始肝素治疗。停用肝素后可以直接开始新型抗凝药口服。

4）新型抗凝药不同种类间的替换：

计划服用下一次药物时，可直接开始其他种类药物。

5）抗板药与新型抗凝药：

停用抗板药物后，可以直接开始使用抗凝药物。

02. 停药

1）手术治疗，一般术前 5 天停用华法林，根据血栓风险选择是否使用桥接治疗。

① 血栓栓塞风险较低的患者，可以不采用桥接治疗；

② 中度血栓栓塞风险患者，术前使用低剂量普通肝素或者预防剂量的低分子肝素皮下注射，术后开始低剂量肝素与华法林重叠；

③ 高度血栓栓塞风险患者，INR 下降时（约术前 2 日），开始全剂量普通肝素或者低分子肝素治疗，术前持续静脉应用普通肝素至术前 6 小时停药，或皮下注射普通肝素或低分子肝素，术前 24 小时停用。

2）妊娠，华法林有较强的致畸作用。因此，妊娠前 3 个月华法林相对禁忌，如经济条件许可，可考虑换为低分子肝素治疗。

03. 漏服或者过量

1）华法林漏服或者过量后，立即检测 INR 值，根据结果回报调整口服剂量。对于新型抗凝药，漏服 1 次，下次服药正常服用。

2）对于新型抗凝药，原计划日一次的患者，漏服后 12 h 内可补充漏服的剂量，如果已超过 12 h，无需补服，按原计划服下一次药。原计划日两次的患者，漏服后 6 h 内可补充漏服的剂量。如果已超过 6 h，无需补服，按原计划服下一次药。

3）如果 1 次误服双倍剂量，停服 1 次即可，如果超服剂量很大或不确定，必要时应住院，按药物过量和中毒处理，密切观察和处理药物可能导致的出血并发症。

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参考资料（上下滑动查看）：

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