化疗在宫颈癌治疗中的作用

作者：黄曼妮

单位：国家癌症中心中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院

  

宫颈癌是妇女第二大常见恶性肿瘤，在我国妇癌第一位，近年来发病逐渐年轻化，发病率和死亡率呈上升趋势。随着宫颈癌筛查的普HPV检测、HPV疫苗的问世，宫颈癌有望成为可防治的恶性肿瘤。

宫颈癌的治疗强调的是综合治疗，依据治疗指南、结合患者具体情况，有计划地、有序地合理应用手术、放疗、化疗等多种治疗手段的综合治疗。目前广泛用于临床的主要是FIGO 、NCCN诊治指南。在宫颈癌的治疗中，手术、放疗占着主导地位，早期宫颈癌患者（I-IIA） 单纯根治性手术与单纯根治性放疗两者治疗效果相当，术后预后具有不良预后因素者，术后需辅助治疗；对于IIB以上中晚期宫颈癌，公认的首选方法是同步放化疗。既往化疗主要应用于晚期复发性难治性宫颈癌的姑息治疗。近二十多年来不断发现新的化疗药物，使化疗这一手段在治疗宫颈癌的地位中逐渐转换。化疗可用于术前、放疗前的新辅助化疗、术后化疗、同步放化疗、术后同步放化疗后的巩固性化疗和复发癌的姑息性化疗，但这些化疗的疗效并不一致，有些存在很大争议。

一、新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）

        宫颈癌的新辅助化疗主要针对ⅠB2～ⅡB期的患者，部分研究还包括了Ⅲ期的患者，包括新辅助化疗后手术和新辅助化疗后放疗，其意义尚有争议。

        Benedetti-Panici 对比新辅助化疗后手术与根治性放疗，441例ⅠB2～Ⅲ期患者，随机分为NACT后手术组和根治性放疗组，结果显示NACT组40%无法手术，26%术后需辅助治疗。

        2013年发表的一项NACT后手术对比直接手术的META分析，结果显示NACT的可达到缩瘤、减少淋巴结转移、降低远处转移的效果，从而降低辅助放疗比率，但对ⅠB1～ⅡA期患者，NACT后手术并未提高总生存。另一项META分析显示肿瘤对于NACT的反应是PFS和OS的预后影响因子，最佳病理缓解（定义为手术病理表明残存病灶的间质浸润深度小于3mm） 为NACT后手术者局部无复发的最强预测因子。然而，对于NACT后淋巴结阴性、宫旁阴性是否还需进一步治疗仍不确定，目前常延用同术后辅助治疗指征。NCCN指南仅对部分落后无法实施放疗的区域可考虑选择NACT后手术，但数据显示对于早期和局部晚期患者均无生存获益。总体来说新辅助化疗后手术的争议较大，仅推荐参与临床试验。

        关于NACT后放疗无明确结论，一项META分析包括了18项研究，诱导化疗后放疗并未显示出优势，诱导化疗的意义还需要进步一研究。但进一步分析发现化疗周期小于14天可降低死亡风险17% （HR=0.83，95%CI 0.69～1.00），5 年OS 获益7%；每周顺铂剂量小于25mg/m2 增加死亡风险35%，5年OS降低8%，增加顺铂剂量强度显示出获益趋势（HR0.91，95%CI0.78～1.05），作者考虑死亡风险与化疗间隔、剂量强度相关的原因可能为快速增殖、相对增殖分数高的肿瘤，长化疗间期、低剂量化疗导致放疗抵抗的肿瘤细胞再群体化。

二、术后辅助同步放化疗

        对于存在高危因素（淋巴结阳性、宫旁阳性、切缘阳性） 的患者，推荐行术后辅助同步放化疗，方案为顺铂周疗或顺铂 氟尿嘧啶；对于存在中危因素的患者，建议术后辅助放疗，对于这部分患者，同步化疗意义尚不明确，回顾性研究显示可能获益。GOG109研究显示对于术后病理存在高危因素者（淋巴结阳性、宫旁阳性、切缘阳性） 分为术后同步放化疗组与单纯放疗组，同步放化疗组PFS （HR=2.01，P=0.003） 和OS （HR=1.96，P=0.007） 均有提高，两组4年PFS分别为80%和63%，4年OS分别为81%和71%。

        GOG 92研究显示，无高危因素者中还需参考中危因素考虑是否行辅助放疗，SEDLIS标准根据淋巴血管间隙受侵、间质浸润深度和肿瘤大小进行细分，但中危因素不仅限于SEDLIS标准，其他中危因素可能还包括肿瘤组织病理学类型为腺癌、近切缘等，日本一项回顾性研究纳入了2158例患者，提出了其他参考分类方法。回顾性研究发现具有中危因素者同步化疗获益，五年无复发生存率为93.8%，盆腔复发率 和远处转移率降低，急性3～4级血液学毒性增加，但急性3～4级胃肠道反应和远期毒性各组间未见明显差异。目前关于中危因素者是否行同步化疗的获益正在进行一项Ⅲ期临床试验（GOG263，NCT01101451），期待其结果发布。

        目前证据显示术后辅助化疗不能代替辅助放疗，术后存在危险因素者应尽快开始放疗或放化疗。对于没有条件行放射治疗的情况，辅助化疗的获益尚不明确。有研究认为高危腺癌组有获益：宫颈癌术后（广泛全子宫 盆腔淋巴结切除） 具有危险因素者辅助化疗，方案为博来霉素、长春新碱、丝裂霉素、顺铂；中危组（间质浸润>50%，n=30） 患者化疗3周期，高危（切缘阳性、宫旁阳性、淋巴结转移，n=35） 患者化疗5周期；结果显示中危组5年OS为93.3%（鳞癌组为100%，腺癌组为71.4%），高危组为85.7% （鳞癌组89.3%，腺癌组71.4%）；局部复发率中危组为3.3%，高危组为8.6%。

三、根治性同步放化疗

        1999年美国先后报道了由GOG、RTOG、SWOG进行的5个以顺铂为基础的同步放化疗大样本前瞻性随机对照临床研究结果，尽管各研究组内临床期别、放射剂量、放射方法及含顺铂的化疗方案不尽相同，但结果都证明铂类为基础的同步放化疗能明显改善生存率，使死亡危险下降30％～50％，因而奠定了同步放化疗在官颈癌综合治疗中的地位，被NCI（National Cancer Institute） 推荐为接受放射治疗的宫颈癌患者的治疗标准，在此基础上，NCCN指南及ESMO指南推荐的单药顺铂每周方案或以顺铂为基础的联合方案做为同步化疗方案。其他研究的增敏化疗药物有卡铂、紫杉醇、拓扑替康、长春瑞滨等，联合方案如卡铂联合紫杉醇等。近期一项的META分析显示，同步化疗可提高五年生存6%。

        此外，增加同步化疗周期或增加联合化疗药物可能对预后产生影响。RTOG90-01试验表明同步化疗可以将远处转移率降低至18％；Sirak等2006年的研究表明顺铂增敏的同步放化疗次数≥3次有助于局部控制率和生存率的提高，但加强同步化疗必将增加放疗的副反应。

四、根治性手术或根治性放化疗后的巩固化疗

        随着手术和精确放疗技术进步，肿瘤局部控制率明显提高，有研究显示体外调强放疗联合三维后装近距离治疗的局部控制率可达到70-96%；而复发患者中远处转移率超过40%。应重视局部晚期宫颈癌患者的远处转移的控制。那么，具有影响预后的高危因素者是否增加全身化疗及化疗周期数？一项Ⅲ期临床研究显示，同步放化疗后继续顺铂 吉西他滨巩固化疗2周期可提高PFS和OS，共515例ⅡB～ⅣA 期患者，随机分为巩固化疗组和未巩固化疗组，巩固化疗组3 年PFS 提高（74.4% v65.0%；P = .029），3 年OS 提高（HR，0.68；95% CI，0.49～0.95），但3～4 级不良反应明显增加（86.5% vs 46.3%；P <0.001），出现2例死亡，但研究的数据处理尚存在争议，且其方案毒性偏高。一项Ⅱ期临床试验 对宫颈癌同步放化疗后应用TC巩固化疗的疗效和不良反应进行了评估，共37例，其中19例ⅠB1～ⅡA 术后行同步放化疗及巩固化疗；18例ⅡB～ⅣA行根治性同步放化疗后巩固化疗，采用紫杉醇联合顺铂三周方案；研究显示，与既往研究相比，巩固化疗反而降低了PFS和OS，毒副反应无差异；研究者认为早期、高危宫颈癌患者经过手术 辅助同步放化疗或根治性同步放化疗达到完全缓解后继续巩固化疗不可行。另一项纳入333例患者的回顾性研究显示，新辅助化疗后术后完全缓解的ⅠB2～ⅡB其患者不需要进一步治疗，反应欠佳（宫颈内残存肿瘤） 的患者，辅助化疗可能获益，而宫颈外残存肿瘤的患者，巩固治疗未见明显获益，预后不良。目前的META分析显示根治性同步放化疗后进行巩固化疗的获益证据不足。NCCN指南专家组仅推荐根治性同步放化疗后继续系统性巩固化疗用于临床试验，目前有两项临床试验正在进行，OUTBACK （ANZGOG-0902/GOG274，NCT01414608） 和RTOG724（NCT00980954），期待其结果发布。

五、复发、持续宫颈癌的姑息化疗

        尽管治疗技术和手段不断进步，仍有超过1/3宫颈癌患者出现复发远转，姑息化疗总体有效率仅20%～40%。单药方案的研究显示顺铂最优，为今后的临床研究提供了基础。在1981年发表的Ⅱ期临床研究GOG 26中，顺铂50mg/m2 q3w方案对进展期和复发鳞癌的总有效率达38%，毒性反映可耐受。结果显示，对于初次接受化疗者有效率达50%，曾接受过化疗者有效率为17%。1985年发表的GOG43研究单药顺铂的用药剂量，结果显示，高剂量方案（100mg/m2 q3w或20mg/m2 d1～5 q3w） 不能提高无病生存和总生存，且增加骨髓移植和肾脏毒性，仍以顺铂50mg/m2 q3w方案最优。这一结果为与顺铂相比，其他铂类单药方案，如卡铂、异丙铂和奥沙利铂均未显示出优势。

        关于联合化疗方案，GOG在Ⅱ期临床研究的基础上，对一些可行方案进行了Ⅲ期研究。

        异环磷酰胺联合顺铂：1997年发表的GOG110研究发现异环磷酰胺联合顺铂的有效率较顺铂单药明显提高（31% vs 18%，P = 0.004），并明显提高无病生存期（4.6 vs3.2个月，P = 0.003），但亦毒副反应发生率增加，且未能延长总生存。（8.3 vs8.0个月，P = NS）。

        顺铂、异环磷酰胺联合博来霉素：2002年发表的GOG149研究对顺铂 异环磷酰胺是否联合博来霉素是否获益。结果显示，增加博来霉素不能提高有效率，不提高无病生存和总生存率，且增加了肺毒性。

        紫杉醇联合顺铂：GOG169结果显示，紫杉醇联合顺铂用于IVB期、复发和未控的宫颈癌患者，共入组264例，有效率为19% vs 36%（P =0.002） 无病生存期为4.8vs2.8个月（P <0.001），且生活质量较高。但两组间总生存无差异（9.7 vs 8.8个月），紫杉醇联合顺铂的有效率明显高于顺铂单药，联合组严重副反应发生率稍高，但差异无统计学意义。

拓扑替康联合顺铂：GOG179是第一项提高总生存的研究，结果显示顺铂联合拓扑替康较顺铂单药可提高总生存（9.4 vs 6.5月，P = 0.017）、延长无病生存期（4.6 vs 2.9月，P = 0.014）、提高有效率（27% vs 13%，P = 0.004）。顺铂联合拓扑替康虽然增加了3～4级血液学毒性，但并不影响患者自评估生活质量。GOG179得出的中位生存期相比既往的研究并未提高，分析研究认为GOG179研究入组病例中56.2%既往接受过化疗， 而GOG169 中仅29.9%接受过放化疗。为解释上述差异，GOG204研究对四种含铂方案进行了研究（紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨、拓扑替康），共513例，其中70%既往接受放化疗。结果显示，紫杉醇联合顺铂的有效率、无病生存和总生存率有更优的趋势，但无统计学意义。

关于无铂方案的研究：多数复发病人多有铂类化疗既往史，GOG240研究了紫杉醇 拓扑替康vs紫杉醇 顺铂方案，但结果显示无铂方案复发风险更高且不能改变总生存。

六、总结

        宫颈癌的主要治疗手段包括手术或放疗，顺铂为基础的同步化疗和姑息化疗作为辅助治疗手段具有重要的意义，巩固化疗和新辅助化疗的意义还需要进一步研究验证，贝伐珠单抗靶向治疗联合化疗可获益。

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