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作者：姜艳芳，李宁 单位：1.赤壁市蒲纺医院肿瘤科；2.国家癌症中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 2017年我国癌症调查报告显示，宫颈癌发病率在全国妇科恶性肿瘤中高居首位。宫颈癌的根治性治疗方式为手术和放疗。放疗适用于各期宫颈癌的治疗，是宫颈癌的重要治疗策略。同步放化疗（CCRT）为局部晚期宫颈癌（LACC）的标准治疗方案。广义的LACC一般指宫颈局部肿瘤＞4cm的ⅠB2期及以上的宫颈癌。由于LACC局部肿瘤较大，放疗的局部控制率较低，易出现肿瘤未控、复发及转移，预后不良，如何改善这类患者的预后生存仍是宫颈癌治疗的研究难点及热点。Frei于1982年提出新辅助化疗（NACT）的概念。NACT对宫颈癌尚无统一适应证，主要用于LACC，肿瘤面积或体积较大无法直接行根治性切除、放疗难度大或其他客观原因所致根治性治疗暂时不能实施的患者，一般进行2～3个疗程，在根治性手术或放疗前给予全身化疗。
近年来NACC在LACC的作用逐渐得到重视。一些研究探讨了单纯放疗前NACT或CCRT前NACT的意义和安全性，但对于NACT是否能够改善患者预后和远期生存获益仍有争论，仍需更多研究及长期随访。如何选择适合行NACT的患者，也需进一步探讨。现就宫颈癌NACT序贯单纯根治性放疗及CCRT两个方面的研究进展进行综述，总结根治性放疗前NACT的疗效和安全性结果，并分析可能从中获益的亚组人群，探讨这一治疗策略的利与弊，为临床实践提供参考。 1.NACT＋放疗 自20世纪90年代NACT提出以来，化疗作为三大传统的肿瘤治疗方法之一，在宫颈癌的治疗中也体现出越来越重要的作用。对于能手术的早期LACC而言，根治性手术前NACT的意义较为明确，NACT可以缩小局部肿瘤，有助于降低手术难度，提高手术切除率、减少术中出血风险。也有多项研究比较了宫颈癌NACT＋放疗和单纯放疗的疗效。目前认为放疗前NACT的作用主要在于：①降低局部肿瘤负荷，缩小肿瘤体积；②消除微转移灶，并控制潜在的转移风险；③减少乏氧细胞数量，增加放疗敏感性。NACT可静脉或动脉给药，Gui等对NACT给药途径的研究指出，静脉和动脉给药疗效相似，但静脉给药更易于操作且经济，推荐使用。临床中NACT以静脉给药为主。
Maneo等对94例接受不同治疗方案的国际妇产科联盟（FIGO）分期ⅢB期宫颈癌患者的疗效进行回顾性分析，结果显示放疗前接受NACT者与单纯放疗者5年无瘤生存率分别为30%和27%，差异无统计学意义（P＝0.4），各危险因素中仅影像学评价的淋巴结状态一项差异有统计学意义（P＝0.001）。该研究指出，NACT虽然有助于后续手术，但对放疗患者的生存期没有益处。临床上对于局部肿瘤较大或者预后较差、直接实施放疗困难的患者在放疗前加行NACT，故回顾性分析可能存在选择偏倚，仍需要前瞻性随机研究进一步明确。
Tabata等将61例ⅢB或ⅣA期宫颈鳞状细胞癌患者随机分组，32例患者进入NACT＋放疗组，该组患者在经BOMP（博来霉素＋长春新碱＋丝裂霉素＋顺铂）方案化疗3个疗程后接受常规放疗；29例患者进入放疗组，接受常规放疗。研究结果表明，NACT＋放疗组的化疗有效率为72%，但NACT＋放疗组和单纯放疗组的5年生存率、远处转移发生率差异无统计学意义（42.6%比52.3%，P＝0.911；25%比17%，P＝0.460）。该研究指出，尽管NACT组化疗的缓解率高，但与单纯放疗相比，BOMP化疗联合放疗并未提高LACC患者的生存期，且NACT不能降低远处转移的发生率，故不推荐BOMP方案作为LACC的NACT策略。
Symonds等为评估研究组是否比单纯放疗组有生存优势，对204例巨块型ⅡB～ⅣA期宫颈癌进行多中心随机研究，给予研究组3个周期的NACT（氨甲蝶呤100mg/m2＋顺铂50mg/m2，间隔2周）后行放疗，结果显示NACT组和单纯放疗组治疗结束时的临床完全缓解率分别为45%和33%，中位生存时间分别为125周和111周，两组临床无瘤比率的估计比值比为1.73（P＝0.07），估计病死率比值为0.79（P＝0.19）。该研究认为，NACT没有增加放疗的近期和远期毒性，但间隔14d的NACT对生存期的延长差异无统计学意义，建议若行NACT可间隔7～14d，化疗后4～6周内开始放疗或手术。
Sundfor等在一项多中心随机分组研究中共入组43例ⅢB～ⅣA期患者，NACT组采用顺铂＋氟尿嘧啶方案（顺铂100mg第1天＋氟尿嘧啶1000mg/m2第1～5天，120h静脉滴注，每3周1次，共3个周期），与单纯放疗组相比，两组局部复发、远处转移和生存率比较差异无统计学意义。Kumar等对184例ⅡB～ⅣA期宫颈鳞状细胞癌进行随机分组，研究组接受博来霉素＋异环磷酰胺＋顺铂NACT2疗程后行放疗（CT-RT组），对照组为单纯放疗（RT组），研究组和对照组4年生存率分别为38%及36%（P＝0.59），与Sundfor等结论一致。
2002年的一项针对随机对照研究的荟萃分析进一步表明NACT后放疗与单纯放疗相比疗效未见优势。该荟萃分析综合了15个随机研究结果，所包含的不同研究之间异质性较大，结果提示NACT后放疗的风险比为1.01（95%CI0.73～1.05，P＝0.913），认为NACT与放疗组的预后相当。亚组分析显示，高剂量、短周期的NACT在一定程度上有益（HR＝0.88，95%CI 0.73～1.05；HR＝0.80，95%CI 0.66～1.15），5年生存率较对照组可分别提高4%和8%，提示改进后的NACT可能会带来更多生存效益。
对于晚期体弱难以耐受CCRT者，有研究报道了NACT序贯单纯放疗的耐受性和疗效。Dastidar等在一项ⅡB～ⅣA期宫颈癌NACT联合放疗与CCRT疗效对比的研究中，NACT组的200例患者接受3个周期的NACT（顺铂＋博来霉素＋长春新碱）然后进行体外＋近距离放疗，对照组390例患者行CCRT（顺铂40mg/周增敏化疗）。研究结果发现，两组ⅣA期患者中均无完全缓解病例，NACT组与CCRT组在ⅡB、ⅢA和ⅢB期的完全缓解率分别为50.8%比44.3%（P＝0.201）、81%比94%（P＝0.874）、20%比18.4%（P＝0.776），差异均无统计学意义。治疗中NACT组耐受良好，未发现3或4级的胃肠道、皮肤和泌尿系不良反应，而CCRT组多见胃肠道毒性与血液毒性。该研究指出，对于LACC，NACT联合单纯放疗与标准CCRT的同样有效，且耐受性好。对于体弱或有合并症预计难以耐受CCRT者，可以考虑采用NACT＋放疗的策略。但这只是近期随访结果，需对研究对象长期随访才能明确两组间远期生存的差异。 2.NACT联合CCRT 自1999年5项大型随机分组研究结果公布，CCRT被美国国家癌症研究所推荐为LACC的标准治疗方法。关于CCRT前NACT的意义和安全性也有较多研究进行探讨。宫颈癌的NACT化疗方案多为以顺铂为基础的联合用药，既往应用较多的有顺铂＋长春新碱＋博莱霉素、博莱霉素＋长春新碱＋丝裂霉素＋顺铂、博莱霉素＋氨甲蝶呤＋顺铂，而随着肿瘤学的发展和化疗药物的研究，更多新的NACT方案开始用于临床，如杉醇＋顺铂、紫杉醇＋卡铂、紫杉醇＋奈达铂等。
Singh等在ⅡB～ⅣA期宫颈癌NACT＋CCRT的研究中，给予剂量密集NACT（紫杉醇60mg/m2＋卡铂血药浓度时间曲线下面积＝2，每周1次）治疗6周，NACT后28例患者中24例接受了CCRT（体外放疗剂量：50.4Gy，腔内放疗剂量：21Gy，同步化疗：顺铂40mg/m2，每周1次，共6周），结果显示有23例宫颈癌完全缓解。治疗中最常见的不良反应是血液系统毒性，主要表现为3级或4级的中性粒细胞减少。该研究认为以紫杉醇＋卡铂为基础的剂量密集型NACT方案＋CCRT，在中晚期宫颈癌中具有较高的缓解率，相关毒性反应可以耐受。
McCormack等的一项Ⅱ期研究中，46例ⅠB2～ⅣA期患者行NACT［紫杉醇（80mg/m2）＋卡铂（血药浓度时间曲线下面积＝2）静脉化疗，每周1次，共6次］后，接受CCRT［顺铂40mg/（m2·周），体外放疗剂量：50.4Gy，联合后装腔内治疗］。结果显示，NACT后缓解率为70%，CCRT后12周时缓解率为85%。3年总生存率和无进展生存率分别为68%和67%。NACT后有1例因病情迅速进展而停止治疗；1例局部稳定，但出现新发淋巴结转移；1例于CCRT后进展。NACT期间3或4级毒性反应发生率为20%，CCRT为52%。结论指出，剂量密集NACT＋CCRT的缓解率较好。NACT的毒性反应可耐受，且不影响CCRT，98%的患者可在50d内完成放疗，78%接受至少4次顺铂同步化疗，50%能接受5次，该研究认为此方法是可行的。
De Azevedo等进行的一项Ⅱ期研究对50例LACC患者（FIGOⅠB2～ⅣA期）进行NACT＋CCRT，NACT采用顺铂35mg/m2（静脉滴注＞1h）＋吉西他滨1000mg/m2（静脉滴注，30～60min）第1，8天化疗2个周期，两次化疗间隔21d，然后接受标准的CCRT：盆腔四野箱式放疗总剂量50.4Gy，每周一至周五每日1.8Gy，共28次，腔内近距离放疗4次，A点28Gy，同步行顺铂40mg/m2（＞1h）每周1次。研究结果显示，血液毒性和胃肠道反应最常见，多数不良反应可控。1例患者死于呕吐和脱水，1例患者CCRT后即行全子宫切除术，其余48例患者的总缓解率为81%，1年和3年无进展生存率分别为73.4%和53.9%，总生存率分别为93.9%和71.3%。该研究指出，对于LACC患者来说NACT联合CCRT是可行且可耐受的，但因无对照，不能明确NACT＋CCRT与单纯CCRT相比较的优势。该作者在另一个回顾性分析中指出，对疾病进展风险小的宫颈癌，研究结果增加了NACT作为此类患者可选择的前期治疗。
Narayan等回顾性分析了723例ⅡB～ⅢB期中晚期宫颈癌患者的生存结果。患者分为NACT＋CCRT组和CCRT组。NACT为TPF（紫杉醇175mg/m2第1天＋顺铂40mg/m2第1～2天＋5-氟尿嘧啶750mg/m2第1～3天）或PF（顺铂40mg/m2第1～2天＋5-氟尿嘧啶750mg/m2第1～3天），每3周1次，共2次。末次化疗后3周左右开始CCRT（外照射总剂量50Gy，每次200ｃGy，每周5次，共5周25次，1～2周后行腔内治疗）。结果显示，与CCRT组相比，NACT＋CCRT组5年无病生存率更高（58.3%比41.8%，P＝0.001）。NACT＋CCRT组和CCRT组的中位总生存期分别为52和48个月（P＝0.689）。另外，多因素分析显示血红蛋白水平、体外和腔内放疗间隔、NACT类型是影响宫颈癌放疗患者生存预后的因素。在放疗条件相对短缺时，等待放疗可能需要很长时间，在不影响总的治疗结果的前提下，可以考虑NACT＋CCRT的治疗策略。 3.小结 LACC是宫颈癌治疗的难点及重点，目前的标准治疗仍然是CCRT。NACT在宫颈癌中开展了较多研究，总体而言，NACT可以缩小局部肿瘤，NACT后无论序贯单纯放疗还是CCRT，患者基本能够耐受，但未延长患者的总生存期。亚组分析表明，高剂量强度、短周期的NACT可能有助于改善预后。另外对于晚期、体弱难以耐受CCRT者，先行化疗序贯单纯放疗的疗效与CCRT相当，但严重不良反应更少，患者耐受性更好，也是值得探讨的策略。
目前三维调强放疗应用越来越多，制定放疗计划的所需时间较长，中晚期宫颈癌患者常可能出现出血和疼痛，在等待放疗计划期间先行NACT以缩小局部肿瘤，可能减少大出血风险，缓解症状，但目前研究表明并不能改善生存，因此根治性放疗前应用NACT尚不作为常规临床治疗方法，如何选择适合NACT的患者，如何发现NACT不敏感的患者而尽早采取其他方案治疗尤为重要。有研究表明肿瘤大小和病理类型可能与NACT疗效有关。近年国内外学者也做了大量研究试图找出NACT疗效相关的分子标志物，作为预测指标筛选出可能从NACT中获益的患者，但其特异性和敏感性仍有待研究。
总之，NACT的作用需要更多循证依据来证明，如何判断患者是否能从NACT序贯放疗或放化疗中获益，放疗前NACT的方案如何设计等，都值得进一步研究。 文章节选自：医学综述 2018 年5月第24 卷第10 期 肿瘤医学论坛综合整理 |
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