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肛周瘘是CD患者十分常见的临床表现，可造成患者严重心身负担，目前进一步优化治疗仍极富挑战。 来源：医学界消化频道 作者：李超 引言 对于克罗恩病（CD）最早的报道始于1932年，而直到1938年才由Penner及Crohn描述了这种与“局限性回肠炎”伴发的肛周瘘。一批以人群为基础的研究表明，每3名CD患者中至少有1例在自然病程中出现瘘管形成，其中最常见的为肛周瘘。肛周瘘的累积发病率随病程延长而增长，然而不同CD受累部位合并肛周瘘的患病率亦不相同——孤立性回盲部受累时合并肛瘘的情况最为少见，而最常见的情况为结肠病变累及直肠。约有10%的CD患者是以肛瘘起病，肛周瘘的发病时间甚至可以先于CD肠腔病变出现前数年。另外，超过25%的CD患者病程中亦可合并诸如皮损、裂隙样溃疡、粘膜溃疡及肠腔狭窄等非瘘管型临床表现。肛周病变的活动往往与肠道病变相平行，但尚有约5%CD患者在肠道病变缓解期出现肛周表现——这些较顽固的瘘管窦道形成归咎于内外口的持续存在的压力梯度。 肛周病变严重影响患者生活质量、是因IBD丧失劳动能力/致残的一项独立预测因子。伴肛周瘘管形成的克罗恩病（pCD）治疗相对复杂、需多学科协作方能优化治疗。但治疗现状仍令人不甚满意，这主要归咎于疾病本身相对复杂、且患者往往未能得到合理的治疗。瑞士一项纳入288名IBD患者的队列研究中，研究者依据欧洲专家组标准评估发现，其中22%CD患者接受了不恰当的临床治疗。有趣的是，存在复杂病变的CD患者相较于仅出现瘘管的患者更易得到合理诊治（87% vs. 67%）。此外，在过去的十年中，关于肛周瘘的药物/手术治疗方面进展甚微。因此，现有文献不足之处颇多，从而限制了pCD治疗的循证医学方面进展。以瘘管愈合为治疗终点的病例对照研究（RCTs）颇少，故目前所获资讯大部分基于回顾性研究、专家共识及RCTs的亚组分析。 伴有肛周瘘管形成的CD为患者生活造成极大负担及影响，需进行综合临床诊治。本综述撰写旨在阐明目前pCD诊疗的主要挑战、对该疾病认知的不足和亟待改进之处。 pCD的自然病程 ECCO回顾了pCD患者10年随访数据，1/3患者肛周瘘持续愈合，其余患者或自发缓解、或经手术干预后愈合。而44%患者在瘘管临床愈合最初18个月内复发。 对于不伴直肠炎的浅表、低位肛周瘘（低位肛瘘的定义为瘘管于肛门外括约肌下1/3处穿通）患者，瘘管切开术相对安全且术后愈合率高。相反，高位肛瘘或合并直肠炎等因素与瘘管愈合率下降相关，且为术后便失禁的高位风险因子。不伴有直肠炎的患者瘘管愈合率高且复发率低，故推测直肠炎是预后不良的独立危险因子。此外，相较于无直肠病变的CD，伴有直肠受累的pCD患者需结肠切除干预风险更高（29-77.6% vs. 4-13.6%）。 单纯性肛瘘是指低位、仅有一个孤立性内口、且不伴有肛周脓肿、直肠阴道瘘形成及肛肠部狭窄病变的瘘管，伴或不伴有活动性直肠病变。一项纳入了232名pCD患者的单中心研究显示，相较于复杂性瘘管，单纯性瘘管更易愈合（64.6% vs. 88.2%；p＜0.001）。此外，在一项长达10年的随访研究终点时发现，复杂性肛瘘的长期缓解率仅为37.0%，而单纯性肛瘘则为66.7%，组间存在统计学显著性差异（p＜0.001）。相较于单独应用药物/手术干预，联合上述两种治疗手段在促进瘘管愈合方面可取得额外获益。在疾病完全缓解率方面，单用药物治疗/手术干预的pCD患者完全缓解率为43%，而联合治疗组则为52%。这提示在肛周瘘治疗中建立多学科协作体系是十分重要的。 约2/3的难治性pCD患者，其瘘管局部症状可通过暂时性粪便转流处理而得以改善。然而，粪便转流术后即便使用生物制剂干预，肠道连续性仍难得以重塑。有趣的是，目前暂无药物治疗手段被证实可改善预后。然而近来研究数据显示粪便转流手术率逐年减少，可能由于自2000指南推荐非手术处置建议后更多患者进行了全麻检查或瘘管切开术而非暂时性粪便转流处理。 确诊CD的育龄期妇女中肛周瘘的累计发病率为产后第1年8%、第2年12%、第5年21%。CD相关肛周瘘恶变倾向低。一项2010年的系统性综述报道了61例pCD患者，并指出此类情况下做出瘘管恶变的早期诊断仍极具挑战。荷兰一项纳入了6000名CD患者的多中心研究显示，仅有4名患者病变进展为瘘管相关腺癌。恶变发生时间平均为CD确诊后22年、瘘管窦道形成后9年。 目前对于pCD的自然病程及流行病学研究尚未完善之处是，我们缺少关于单纯性/复杂性瘘管的发病率、病程中各阶段的病情评估数据、伴或不伴结肠切除的瘘管愈合率及造口术使用率。这些数据均需通过进行基于人群的大宗调查研究并从中获取数据分析。 关于瘘管的形态学描述 Milligan and Morgan 关于瘘管的首版形态学分类可追溯至1934年，那时已认识到肛周瘘为CD的一种临床表现。基于术后便失禁的发生率，Milligan和Morgan依据瘘管于肛管穿通处与肛管直肠环（解剖学定义即为耻骨直肠肌）的位置关系将其进行分类。 Parks分类 Parks分类着眼于区分瘘管病变对于外括约肌医源性损伤所致便失禁的类型。连续入组并分析400名肛瘘患者，以肛门外括约肌作为参照、将每位患者的瘘管形态归为4类。①括约肌间位肛瘘（45%）是指瘘管穿过内括约肌并通过括约肌间隙开口于肛周皮肤。②经括约肌肛瘘（30%）是指瘘管穿经内外括约肌或耻骨直肠肌。③括约肌上肛瘘（20%）是指瘘管先向上穿经括约肌间隙，再向下穿过肛提肌开口于肛周皮肤。④括约肌外肛瘘（5%），瘘管起源于直肠壁，向下穿过肛提肌开口于肛周皮肤，但并未穿过外括约肌或耻骨直肠肌。⑤新近添加的第5型是种于肛门内外括约肌下浅表走行的瘘管、不累及括约肌复合体。Parks分类为原发/继发瘘管病变做出了解剖学层面上精准的形态描述。 其他分类标准还包括St. James University Hospital Classification（基于Parks分类的MR影像学分类）、Buchmann/Alexander-Williams Classification（病理学分类）、Cardiff Classification（对于溃疡、瘘管/脓肿形成及肠腔狭窄等病变进行临床严重程度评分分类），以及AGATechnical Review（单纯性/复杂性肛瘘）。 上述分类方法着眼于评估肛周疾病严重程度、指导临床治疗方案拟定并通过详尽解剖学描述预测病变预后情况。为更好地指导临床决策，除肛周病变活动度外，诸如肠道炎症尤其是直肠炎的程度、肠管狭窄程度、瘘管数量（单发/多发）及走行（高位/低位）、是否为继发瘘管且有无肛周脓肿形成等等情况均需纳入病情全面评估的考量。关于合并肛周瘘管形成病变的综合性诊断应包括内镜评估、MRI/EUS等影像学评估及麻醉下探查（EUA）。 关于分类方面，目前尚无囊括全部因素的综合性分类方法，进一步的研究需对上述药物/手术治疗相关重要影响因子进行整合、制定全面综合的评估分类体系。 疗效评估 评估肛周瘘活动度及疾病严重程度的方法众多，往往应用于某个明确时间节点或对治疗反应进行评价。这些疗效评估手段或基于临床症状，或依据影像学检查，当然更多的是根据患者反馈情况进行评估。 临床疗效评估 由Present等人最早进行瘘管活动度及疗效评估，当时设计了一项关于评价6-巯基嘌呤对于CD治疗效果评价的RCT研究，他们对五项指标进行基线水平检测并定期使用7分制评分，旨在观察病情改善程度。尽管指标临床易获取、操行方便但并未得以推广。 目前常用肛周疾病活动度评分（PDAI）来评价肛周疾病严重程度及对于治疗的反应。此评分是依据患者生活质量（疼痛程度、活动及性生活受限程度）、肛周病变严重程度（瘘管引流情况、肛周疾病类型及硬化程度）制定的Likert五分量表。以PDAI＞4分为截点判定瘘管引流及局部炎症活动，准确性为87%。然而，亦有10%患者因引流良好致PDAI评分偏低。而且，一项评估甲硝唑油膏对于pCD疗效的RCT研究发现，与Patients’ Global Impression of Improvement量表对比，PDAI对于评价病情变化方面特异度偏低。诚然，对于事先效果未知的治疗方法进行评估，这在方法学上存在一定问题。 临床疗效评估方面还包括肛周疾病活动指数、瘘管引流情况评估量表、Pikarsky’s 克罗恩病肛周表现活动度评分等多种评价方式，着眼于不同方面。其中“瘘管评价引流”最初应用于一项关于英夫利昔单抗的RCT研究中，旨在定量评估瘘管愈合情况。瘘管闭合定义为无引流（手指轻柔压迫除外）；有反应则定义为连续两次随访时引流量降低50%以上；缓解指连续两次随访时均为发现任何瘘管。但在而后的RCT研究中陆续发现该评分系统的一些缺点及不足之处。 影像学评估 CD合并肛周瘘诊断的确立基于影像学及外科麻醉下探查（EUA）。pCD影像学诊断金标准为盆腔MRI，其对于瘘管及脓肿的特征性描述特异度高达76-100%。MRI的T2加权相压脂序列是观察瘘管的最优选择。注射钆对比剂增强的T1加权序列可用于鉴别脓液及肉芽组织。除MRI外经直肠超声亦是项实用的影像学评估手段。磁共振的研究显示，瘘管内部愈合较临床缓解迟滞约12月（中位值）。原先或残留的瘘管位置变成最小阻力的通道，形成新的瘘管或反复发作的瘘管。遥为了将肛瘘解剖学位置和反映炎性活动情况的影像学表现相结合， Van Assche等设计了一套MRI评分。其解剖学因素包括瘘管的数量及走行，活动程度评分则以T2加权相瘘管高信号、肛周脓肿形成及直肠炎影像学严重程度进行加权评分。 Van Assche评分系统虽通过PDAI评分确认，但二者相关度偏低。MRI中增强后的影像消失是唯一与临床缓解相关的征象。近期一些研究发现，长期随访发现上述评分对瘘管内镜的缩小变化并不敏感，而瘘管长度则被认为是患者对治疗反应的预测因子。不可否认的是MRI目前仍为描述评估肛周组织形态方法的金标准。但对于评估疗效的可靠工具研究方面，仍需继续加以完善。 患者反馈疗效评估（PROMs） pCD相关病情表现对于患者的社会生活质量、职业工作及人际关系造成极大影响。健康相关生活质量评估量表（HRQoL）对于评估疾病对患者实际社会心理学健康影响程度有所帮助。 美国FDA新近推荐PROMS作为CD相关RCTs的基础评估量表。PROMs量表是由评估肠道病变的CDAI活动度评分衍生而来。但至今仍无明确公认版的量表推出。相比之下，PDAI量表目前已有全球通用版本，包括患者反馈项目：诸如疼痛事件、活动受限或性生活质量受损等事件。此外，通过进行炎症性肠病调查问卷（IBDQ）问询，抗TNF治疗可改善pCD患者12月疗程后的HRQoL评分，这种改善情况在临床、MRI愈合患者中尤其显著。 CD（包括合并瘘管）临床试验中最为常用的评分量表为瘘管引流评估、PDAI及Van Assche评分。目前，一版由内科医师指导制定的针对肛周瘘管制定的新版生活质量（QoL）PROM以面世。但总之，目前尚需进一步完善的pCD疗效评估量表需同时满足瘘管愈合情况的评价及临床症状改善情况。 结论 肛周瘘是CD患者十分常见的临床表现，可造成患者严重心身负担，目前进一步优化治疗仍极富挑战。为制定出针对瘘管的最优药物/手术治疗方案，需事先对病情进行充分归类评价。影响治疗抉择的主要因素有肠道炎症，尤其是直肠炎、肛管狭窄、肛周脓肿形成、肛管数量/走行以及其与肛门外括约肌的关系。深部组织的愈合情况仅能靠重复进行MR成像加以监测，故目前亟待建立一套敏感性高、可靠而精准的评分系统。为进一步优化治疗，我们需明确临床试验的治疗终点，确立克罗恩病瘘管的标准化诊断、治疗及随访系统。且便于严谨设计临床试验的执行从而得出准确结论。pCD的患病率及自然病程仍需进一步研究探讨。克罗恩病肛周瘘管形成仍为一项亟待多学科协作攻关的挑战。 |
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