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2016年8月17日，英国《自然》在线发表比利时鲁汶大学、德国慕尼黑大学、英国伯明翰大学、挪威奥斯陆大学、阿克什胡斯大学的研究报告，发现乳腺癌细胞中的氧气缺乏改变其基因表达，因而导致癌症生长。这一发现是影响深远的，这是因为它证实维持肿瘤中合适的氧气供应抑制这些所谓的表观遗传异常。这一认识可能最终导致人们开发出新的靶向血管或这些表观遗传异常的抗癌药物。 一般而言，癌症发生已得到很好的理解：由于偶然性或致癌因子，单个细胞的DNA发生突变，随后这种异常的细胞发生快速地增殖。这些基因突变破坏正常的细胞功能，但是有利于癌细胞生长和存活。但是除了这些基因变化外，肿瘤细胞也在表观遗传上存在差异：它们不得不处理基因如何表达而不是这些基因本身。 尽管表观遗传变化并不影响遗传密码，但是它们能够类似地强烈地干扰基因功能，从而有利于癌细胞生长。但是在此之前，这些表观遗传变化的起源在很大程度上仍然是个谜。 该研究分析了一种常见的表观遗传变化：超甲基化，即甲基基团过度添加到DNA上。超甲基化阻止肿瘤抑制基因表达，因而能够使细胞产生异常行为和导致肿瘤过度生长。 该研究发现，这些表观遗传变化由肿瘤所在的环境氧气短缺所导致。氧气是正常条件下移除DNA上的甲基基团的酶所需要的。当氧气缺乏时，太多的甲基基团保留下来，从而导致超甲基化。再者，缺氧解释了肿瘤中高达一半的超甲基化。 尽管该研究主要以乳腺癌为研究对象，但是也证实这种机制对膀胱癌、头颈癌、肾癌、肺癌和子宫瘤产生类似的广泛影响。 该研究通过分析3000多例患者肿瘤标本，揭示出氧气缺乏与肿瘤生长之间存在关联性。然后，该研究证实了另一个假设：干扰肿瘤的氧气供应能够阻止癌症发展。在小鼠体内，该研究证实使肿瘤的血液供应正常化足以阻止这些表观遗传变化发生。 该研究获得的新认识能够对癌症控制产生潜在的巨大影响。首先，可能利用这些表观遗传变化监控肿瘤的氧气供应，从而更好地预测肿瘤行为和作出更加明智的治疗决策。再者，对现存血管靶向疗法产生新认识，其不仅有助转运化疗药物到肿瘤中，而且也有助抑制新的表观遗传变化。这可能能够有助使癌症复发变得不那么侵袭性，因而经证实是有治疗益处的。 研究者如今正在验证分析肿瘤DNA是否能够被用来预测肿瘤含氧量，还在开展聚焦于血管正常化疗法的新研究，探讨抑制甚至逆转这些表观遗传变化中的一些是否可能的。这些研究思路和其他新的研究方法使未来的癌症研究充满信心。 Nature. 2016 Aug 17. [Epub ahead of print] Tumour hypoxia causes DNA hypermethylation by reducing TET activity. Thienpont B, Steinbacher J, Zhao H, D'Anna F, Kuchnio A, Ploumakis A, Ghesquière B, Van Dyck L, Boeckx B, Schoonjans L, Hermans E, Amant F, Kristensen VN, Koh KP, Mazzone M, Coleman ML, Carell T, Carmeliet P, Lambrechts D. Vesalius Research Center, VIB, 3000 Leuven, Belgium; KU Leuven, 3000 Leuven, Belgium; Ludwig-Maximilians-Universitat, 81377 München, Germany; University of Birmingham, Birmingham B15 2TT, UK; Oslo University Hospital Radiumhospitalet, N-0310 Oslo, Norway; Akershus University Hospital, University of Oslo, Postboks 1171, Blindern 0318 Oslo, Norway. Hypermethylation of the promoters of tumour suppressor genes represses transcription of these genes, conferring growth advantages to cancer cells. How these changes arise is poorly understood. Here we show that the activity of oxygen-dependent ten-eleven translocation (TET) enzymes is reduced by tumour hypoxia in human and mouse cells. TET enzymes catalyse DNA demethylation through 5-methylcytosine oxidation. This reduction in activity occurs independently of hypoxia-associated alterations in TET expression, proliferation, metabolism, hypoxia-inducible factor activity or reactive oxygen species, and depends directly on oxygen shortage. Hypoxia-induced loss of TET activity increases hypermethylation at gene promoters in vitro. In patients, tumour suppressor gene promoters are markedly more methylated in hypoxic tumour tissue, independent of proliferation, stromal cell infiltration and tumour characteristics. Our data suggest that up to half of hypermethylation events are due to hypoxia, with these events conferring a selective advantage. Accordingly, increased hypoxia in mouse breast tumours increases hypermethylation, while restoration of tumour oxygenation abrogates this effect. Tumour hypoxia therefore acts as a novel regulator of DNA methylation. PMID: 27533040 DOI: 10.1038/nature19081 |
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