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来源：天坛会 缺血性脑血管病的病因诊断同样是一个追求卓越和完美的过程。由于缺血性脑血管病病因和发病机制的复杂性，使得病因诊断的过程异常复杂。层层深入，环环相扣，有时像是剥笋的过程，每深入一层距离真相就进一步，而准确的判定和合理使用辅助检查是接近真相的保证（图1）。然而，即使如此，仍然有部分缺血性脑血管病患者难以确定病因，这被称为隐源性卒中（cryptogenic stroke）。 在隐源性卒中的病因探索中，合并卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）一直是争议不断的问题。1988年，Lechat首先注意到PFO和卒中的关系，随后的研究提示在隐源性卒中患者中，PFO的发生率远远高于普通人群。从理论上，当存在PFO的患者，下肢静脉血栓很容易在心脏右向左分流的时候栓塞脑血管，这被称为反常栓塞（paradoxical embolism）（图2）。为了证实这个理论的正确，需要一个干预试验的验证，封堵PFO能够降低栓塞的机会，也就是降低与PFO相关缺血性脑血管病复发的机会。然而，这个验证的过程并不顺利，迄今这个可能的病因基础仍然没有得到最后的证实。  图2 卵圆孔未闭导致缺血性脑血管病（反常栓塞） 为了验证缺血性脑血管病PFO相关的理论，2012年和2013年在NEJM连续发表了3篇缺血性脑血管病合并PFO的封堵试验，试图证实用介入方式封堵PFO之后可以降低缺血的复发。这3个试验分别是封堵术和药物治疗对合并PFO的隐源性卒中患者研究（CLOSURE）I、卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（RESPECT）和经皮卵圆孔封堵术治疗合并PFO的隐源性卒中患者试验（PC Trial）（表1）。但是，令人失望的是3项临床试验全部阴性，未能证实使用封堵器封堵PFO对缺血事件的预防作用，使得所有指南不能理直气壮的在缺血性脑血管病合并PFO的时候推荐给予封堵治疗，反常栓塞假说仍然只是一个假说。  (点击图片查看大图)但是，今天我们重温这3个试验，可以发现其中的端倪。这3个试验的封堵治疗的事件率只有1.8%-5.9%，而对照组的事件率也只有3.3%-7.7%，而3个临床试验的样本量介于414-980之间，如此低的事件率用不到1000例的样本量显然回答不了要回答的问题。样本量的不足是3个临床试验失败的共同原因，今天看起来是试验设计的致命缺陷和错误。而事件率低的重要原因是患者干预时的过度宽泛的时间窗，有明确记录的两个试验时间窗长达180-270 d，另一项试验时间窗不明，推测会更长，而缺血性脑血管病后复发都是在早期，时间窗的选择错误也是3项试验失败的重要原因。从结局看，封堵手术都有更好的趋势，但是过大的离散度（95%可信区间）导致统计学达不到显著性，这是典型的样本量不足导致效度不够的假象。不完美的设计导致令人遗憾的结局，而发表在顶级医学期刊上导致临床医师对结果的误判。追求卓越不仅仅是取得证据的过程，而同样应该贯穿于使用证据的过程。 |
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