Stroke：卵圆孔未闭，精彩所以全文推荐

2018年6月来自洛杉矶UCLA的Jeffrey L. Saver等在Stroke上发表了一篇关于卵圆孔未闭的综述。该综述对于临床医生理解、诊断、和管理PFO有很大的帮助，所以翻译成中文，供大家参考。

管理合并卵圆孔未闭（PFO）的年轻和中年隐源性缺血性卒中患者，神经内科医生、心脏科医生和初级保健医生将面临两难选择。在美国每年大约18000例，在全球大约345000例年龄介于18-60岁不明原因栓塞性卒中合并PFO的患者（下图）。

下图，合并PFO的青年和中年隐源性卒中，每年的发生率：

预防卒中的主要治疗方法包括抗血小板药物、抗凝药物和经皮放置PFO封堵装置。由于缺乏随机试验的数据，选择这些治疗方案时很长一段时间临床医生都非常困惑。但是2012-2013年以及2017-2018年新的临床试验解决了PFO管理的困惑。这篇时事综述评价和综述了这些临床试验，为临床医生提供最佳信息，为患者提供最好的治疗决策。

病理生理

右向左分流，血栓可以随血流通过。静脉系统的血流可以绕开肺结构的过滤，直接进入动脉系统。PFO是右向左分流最常见的原因，影响到了大约1/4成人。卵圆孔一般于出生后3个月闭合，然而大约1/4的人群持续保持开放。PFO的平均直径为4.9mm（1-19mm），足以让栓子闭塞大脑中动脉（直径3mm）和大部分皮层分支（1mm）。

因为静脉血栓形成在成人很常见，静脉血栓会产生大量迁徙性栓子，右向左分流会让患者暴露在缺血性卒中风险之中，尽管仅一部分血流能够通过PFO。深部和浅表静脉系统静息性血栓形成每年发生率为4%，每次长程飞机旅行的发生率为10%。当深静脉血栓（DVT）形成的时候，它是右心房栓子的弹药库，每小时大约产生300-5万个栓子。

房间隔动脉瘤（Atrial septal aneurysms，ASA）是一种房中隔的异常，增加卒中的风险，并且和PFO具有交互作用。“动脉瘤”是一种误称，因为无血管壁变薄，而是一种可以移动的心房间隔，每一次心动周期心房间隔都会突出到右心房或左心房，因此误称为“动脉瘤”。

临床流行病学

一般人群中，PFO发生率大约为20-25%（经食道超声心动图[TEE]），ASA为2.2%，83%的ASA合并PFO。而年轻和中年隐源性缺血性卒中的PFO比例高达50-60%。在病例对照的meta分析中（校正后），年轻和中年隐源性卒中PFO比例是匹配年龄已知病因缺血性卒中的2.3倍。

经胸超声心动图、TEE或TCD能够检测到PFO。在这些检查项目中，经胸超声心动图的敏感性最差，仅能够检测到50-60% 被TEE或TCD诊断PFO的病例。与尸体解剖（金标准）相比，TEE的敏感性大约为90%，特异性大于95%。TCD能够检测到90-100%被TEE检测到的PFO，高达10%被TEE漏诊；TCD可以检测到被TEE漏诊的小PFO，部分为较强的VALSALVA动作引出。TEE和TCD互为补充。这两项检查都能检测PFO和定量分流大小。如果患者能够耐受，TEE能够检测到PFO的解剖结构、判断是否存在ASA，还能够检测有无近端来源的栓子比如主动脉弓动脉粥样硬化、左心耳血栓和房性心脏病（atrial cardiopathy）的征象。TCD发泡试验和持续30min微栓子监测能够定量矛盾性栓子对脑的负荷，并可以来自于动脉远端的栓子相鉴别。

所有青年和中年缺血性卒中患者都应该进行大动脉粥样硬化、脑微小动脉动脉粥样硬化、非动脉粥样硬化性动脉病、结构和节律心源性栓塞和动脉（如果存在右向左分流还应该进行静脉检查）高凝状态等项目的检查。如果存在其他明确的卒中高级病因，那么卒中中级病因（比如PFO）的可能性就会下降；如果存在其他卒中的中级病因，那么较低级别的卒中病因的可能性也会下降。甚至主动脉、颈动脉和脑血管影像未发现严重的动脉粥样硬化，仅仅存在血管病的危险因素比如高血压、高血脂、糖尿病和抽烟等，这时仅轻度降低PFO作为卒中病因的可能性。

与老年病人相比，青年和中年隐源性缺血性卒中患者检测到阵发性房颤的可能性较低。CRYSTAL-AF试验（Cryptogenic Stroke and Underlying AF）植入了环形记录仪（inserted loop recorder）发现阵发性房颤的几率很低，比如年龄<54岁者仅检测到3%的患者合并房颤，年龄介于54-61岁者为4%。但是对于这个年龄段的卒中患者，住院期间采用连续住院心电监测，或门诊采用24h-7天便携式监测设备筛查阵发性房颤是合理的。对于一小部分患者比如存在结构、电生理或血液指标异常的房性心脏病患者，采取更长时间的移动心脏监测（ambulatory cardiac="">

不太可能绝对确认PFO就是卒中的病因，除非在进行超声心动图或其他影像时正好监测到栓子蠕动（wriggling）通过了房间隔。以下五个特征有助于判断PFO是不是隐源性卒中的病因：

1.静脉血栓形成或静脉血栓形成倾向：卒中后48-72h（这个时间发生在继发性静脉血栓形成之前）采用下肢超声、骨盆CT或磁共振静脉造影或肺CTA检查发现合并深部或表浅静脉血栓形成时，PFO的可能性就会大大增加。无创检查阴性也不意味着能够排除静脉源性栓子，因为大部分静脉血栓位于表浅（比如腓肠）或小且深部，这些血栓仅能通过有创静脉造影才能够发现；但是，有创静脉造影会造成患者不舒服，并不常规检查。环境驱动静脉血栓形成（Circumstances promoting venous thrombosis）也提示PFO可能是卒中的病因，比如近期不活动（长途飞机旅行或开车旅行、外科手术或一些疾病）；实验室检查发现静脉高凝状态；影像学发现静脉性水肿的解剖异常，比如May - Thurner综合征；或存在既往静脉血栓栓塞的病史。

纯静脉高凝状态，比如蛋白C和S缺乏、V因子Leiden突变和凝血酶原基因变异，这会增加PFO作为卒中病因的可能性，因为这些因素能够促进静脉血栓形成，栓子有可能通过PFO导致脑卒中。相反，动脉-静脉高凝状态，比如抗磷脂抗体或高同型半胱氨酸血症，具有双向作用。这些因素既能促进静脉栓子通过PFO，也能引起动脉血栓比如脑动脉原位血栓形成，这与PFO无关。

2.持续或短暂高流量右向左分流：对于大流量PFO右向左分流，静脉栓子脱落后跨过房间隔的机会大大增加，而不是直接从右心房进入右心室。休息时大量右向左分流可能与较大的PFO和慢性肺动脉高压有关，它们会从血流动力学上促进反常性血流。瞬间右向左分流增加见于Valsalva动作，突然停止呼气，声门立刻关闭，增加了胸腔内的压力。卒中发生时同时做Valsalva动作，提示PFO可能是卒中的病因。仔细询问病史有助于判断卒中的病因，因此要留意VALSALVA动作与卒中之间的时间关系（比如Valsalva动作期间或立即发生卒中），这些动作比如负重（heavy lifting）、用力排便、性交、咳嗽、打喷嚏或呕吐。然而，Muller动作是指闭合声门用力吸气，造成胸腔压力瞬间下降，这也会增加右向左分流，因为增加了胸腔压力不稳定。比如睡眠呼吸暂停是Muller动作的最常见情况，这类患者睡眠中发生卒中应该具有提示性。睡眠呼吸暂停也与肺动脉高压有关，这也会增加右向左分流的流量。

3.房间隔动脉瘤（ASA）：ASA是PFO患者的潜在卒中危险因素，可能是由于 a.从血流动力学来讲，能够促进静脉栓子通过PFO到达右心房；b. ASA促进PFO流出道、右心或左心局部血栓形成。其机制为ASA产生涡流，激活血小板，动脉瘤周围袋（perianeurysm pockets）内血流淤滞，或左房不全排空，凝血蛋白级联反应激活。

4.易受累的脑动脉和区域：近端栓子的典型受累动脉（区域）为较大的动脉分支（表浅-深部大梗死，或深部孤立大梗死）和远端动脉小分支（孤立表浅梗死）。非常小的栓子也可以转向进入更小的深部穿通动脉（深部孤立小梗死）。多个脑血管流域发现较大或浅表梗死往往提示近端来源性栓塞，尽管这种模式仅存在于1/6的PFO患者。

5.缺乏动脉粥样硬化的危险因素：轻度动脉粥样硬化是缺血性卒中常见的竞争性病因（competing；译者注：我的理解是存在其他高级别病因时，该病因的权重降低，反之亦然），缺乏斑块进展的人口学和内科危险因素等往往支持PFO是卒中的病因，包括青年患者和无三高和抽烟等。矛盾性栓塞风险评分（Risk of Paradoxical Embolism Score）把缺少动脉粥样硬化危险因素以及梗死特征评价定量PFO作为卒中病因的可能性。

下表，PFO封堵术临床试验的特征：

人口学特征及事件率：

治疗

合并PFO的隐源性缺血性卒中的二级预防方案包括抗血小板治疗、抗凝、外科PFO闭合术和经皮PFO封堵术，这些措施单独或联合采用。

直到最近，在缺乏这些措施有效性随机试验的情况下，常规治疗方法是内科治疗，最常用的方法为单独使用抗血小板，很少单独使用VitK拮抗剂。在这些内科治疗措施中，美国国家实践指南倾向于首选抗血小板药物治疗。虽然生理学机制提示抗凝可能优于抗血小板治疗，因为抗凝有助于防止静脉内淤滞的血栓，但是抗凝也会增加出血的风险，对比研究仅微弱地提示抗凝的有效性。两项直接比较抗凝和抗血小板治疗的随机对照试验发现，合并PFO的隐源性缺血性卒中亚组中二者的有效性没有显著性差异：PICSS试验（[HR], 0.52; 95% CI, 0.16–1.67; P=0.28）和CLOSE试验（HR, 0.44; 95% CI, 0.11–1.48; P=0.18）。另外，抗凝治疗的患者小出血的并发症更常见，大出血的并发症无显著性差异。纳入了12项前瞻性观察性研究和随机试验的meta分析发现：抗凝 vs 抗血小板的卒中HR=0.75（95% CI, 0.44–1.27）。与老一代抗凝剂相比，新型非VitK拮抗剂是一种有希望的方案，因为这些药物血药浓度可以检测，能够降低出血的几率，能够有效预防DVT，但是尚无大型队列研究验证NOAC对PFO的疗效。

外科PFO夹闭术需要开胸和心肺转流，很少作为标准治疗选项。如果由于其他原因进行心脏外科手术时，可以采用这个方法。在观察性病例研究中，其围手术期死亡率很低，但是会发生房颤、心包积液、手术后出血、感染和心包切开术后综合征。卒中复发和TIA的每年事件率为0-9%。脑缺血复发可能与外科手术PFO闭合不全（高达73%）有关。

经皮放置PFO封堵器是一种微创手术。封堵器的设计需要符合以下几个条件：容易放置，高效（比如完全封堵）和较少的副作用。根据封堵器的形状可以把他们分成两代：第一代呈伞-蛤壳样轮廓（umbrella-clamshell contours），第二代为双盘轮廓，并发症更低。一项随机对照试验比较了3种不同封堵器的疗效，包括1种伞-蛤壳封堵器（CardioSEAL STARflex occluder [C]），2种双盘封堵器（Amplatzer PFO occluder [A] and HELEX occluder [H]），他们发现双盘封堵器的预后更好，包括复发性缺血事件更低（A, 1.4%;

H, 4.1%; C, 5.9%），封堵器血栓形成更少（A, 0%; H, 0.5%; C, 5.0%），房颤发生率更低（A, 3.6%; H, 2.3%; C, 12.3%）。

现在，六项随机试验比较了PFO封堵器和单独内科治疗的疗效，这为临床实践提供了坚实的证据。这些随机对照试验共纳入了3560例患者，随访了13850患者-年（下表）。这些研究中以下几个方面存在不同，包括封堵器、内科用药、是否允许资格事件（permitted qualifying events）以及工作流程中是否强制要求排除卒中的竞争性病因（表和图）。这些差异能够解释试验结果的不同，为选择最佳治疗方案提供了机会。

总体来看，这些试验发现与长期抗栓治疗（抗血小板或抗凝）相比，PFO封堵器联合长期内科抗栓（主要为抗血小板）治疗能够降低缺血性卒中复发。在研究水平（study-level）meta分析中，与单独内科治疗相比封堵器能够显著降低缺血性卒中复发（HR, 0.30; 95% CI, 0.13–0.68; P=0.004）（下图）。采用不同代封堵器的获益是不同的（P [subgroup difference]=0.02），双盘封堵器能够显著降低复发性卒中的风险，比如双盘封堵器的HR=0.20（95% CI, 0.08–0.54; P=0.001），伞-蛤壳封堵器的HR=0.90; （95% CI, 0.41–1.98; P=0.79）。在5项双盘的试验中，随机后5年复发性缺血性卒中的事件率：内科治疗为6%，封堵器联合长期抗血小板治疗为1.8%。但是未降低TIA发生率，部分原因可能为诊断困难。

下图，比较疗效：

在这6项试验中，4项试验的内科治疗组既包括抗血小板治疗也包括抗凝治疗，2项试验仅为抗血小板治疗。相反，5项试验的封堵器组仅仅采用了抗血小板治疗，早期抗凝的使用率不足1%。在3项分别报道内科治疗亚组的数据显示，不同的抗栓药物产生了不同的疗效（P [subgroup difference]=0.02）。与单独使用抗血小板相比，封堵器联合长期抗血小板治疗能够非常满意地降低卒中复发风险（HR, 0.19; 95% CI, 0.06–0.56; P=0.003）；相反，与单独抗凝相比（效能不足），封堵器联合长期抗血小板治疗没有显著的优势（HR, 1.32; 95% CI, 0.43–4.03）。

这些试验也提供了其他一些信息，比如PFO封堵的技术疗效以及封堵器的围手术期和长期安全性。植入了封堵器以后，有效PFO封堵的比例：双盘封堵器为93-96%，蛤壳封堵器为87%。即刻、严重手术相关并发症很罕见，包括通路或腹膜后出血1.01%，心包填塞0.17%，心脏穿孔0.06%。最常见的并发症是房颤，但是大部分房颤都非常短暂，往往发生在放置封堵器后前4-6周，在这期间封堵器组件进入心房组织。手术期间房颤的发生率大约3.2%，这种房颤通常为自限性。与迟发房颤相比，围手术期房颤事件不太可能与新发卒中有关。4项双盘封堵器的试验提供的数据显示，封堵器没有显著增加手术后每年的房颤风险，每年0.39% vs 0.26%。在一项试验中发现封堵器组的DVT和肺栓塞风险趋于常见，但是其他4项试验没有发现这个现象。一小部分患者的风险增加格外明显（3.6%），这些患者往往是试验前有DVT病史、临床表现和无诱发因素者。对于这些患者，终生抗凝预防DVT和肺栓塞复发是有益的，不管是否合并PFO封堵。

这些试验提供了哪一类亚组患者能够从封堵术中获益的证据。在双盘封堵器中，三项患者特征与封堵器显著降低缺血性卒中复发风险有关：（1）房间隔动脉瘤（HR, 0.13 versus 0.43; P [subgroup difference]=0.005）；（2）分流口径较大，across 4 size levels (P [subgroup difference]=0.07）；（3）缺血性卒中形态非单个、深部、穿通动脉（index ischemic stroke topography not confined to a single, deep, penetrating artery） (HR, 0.34 versus 2.25; P [subgroup difference]=0.04）。

整体来看FPO封堵器获益中等大小，但是经过筛选的患者获益更大。在这些随机试验中，与单独抗血小板相比，PFO封堵器联合抗血小板治疗5年期间预防1例缺血性卒中复发的NTT数值为24。在合并房间隔动脉瘤的患者中，该NTT为13；在中等分流（moderate-substantial shunts）的患者中，NTT为18。用5年时间评价患者的获益还是太保守了。合并PFO的青年和中年缺血性卒中患者以及首次隐源性缺血性卒中在今后几十年中都处于风险之中。

每年复发性缺血性卒中下降程度不大的原因为单独内科治疗的事件率从开始就很低，在6项RCT试验中每年为1.2%，这就为封堵器治疗获益放置了一块天花板。另外，内科治疗组复发率低于其他病因的卒中。因此，患者将有两个不错的选项：单独内科治疗，适度的复发率；或封堵器联合抗血小板治疗，明显相对和中等绝对地降低风险。

封堵器显著降低不明起源的缺血性卒中复发，但是无法降低病因明确、非PFO起源的缺血性卒中复发。发病之初，卒中的其他病因被掩盖了，这些患者也会被纳入到PFO的试验中。另外，随着患者年龄的增长，会出现一些新的危险因素，比如动脉粥样硬化和房颤。这样，封堵PFO能够预防将来的PFO相关性卒中，但是不能预防其他病因的卒中。采用双盘封堵器治疗的患者，其缺血性卒中复发的机制是不同的，小血管病最常见，也有大动脉粥样硬化、扩张型心肌病和其他机制。抗栓治疗能够降低所有机制的卒中复发。因此，封堵器治疗的患者采取终生抗血小板（或许抗凝）治疗是合理的，而不是当封堵器内皮化后停用所有抗栓药物，这样有利于预防各种病因卒中的复发。

管理推荐

选择治疗策略时应该以患者为中心，提供临床试验的证据。合并PFO的青年和中年隐源性卒中患者应该知道两种治疗选项都是较好的选择：单独抗血小板治疗和封堵器治疗联合抗血小板治疗的复发率都较低；并且，封堵器联合抗血小板治疗的复发率更低。另外，单独长期抗凝和封堵器联合长期抗凝治疗（抗血小板治疗后，直到封堵器内皮化）是有希望的治疗方法，只是尚未被充分研究。患者的特征有助于判断哪些患者能够从封堵器中获益，包括房间隔动脉瘤、较大的分流以及卒中形态学分布，这些患者可能获益更大。如果患者既往存在DVT病史，静脉性高凝状态，这些患者优选长期抗凝联合或不联合封堵器，这样既能预防DVT和肺栓塞，也能预防缺血性卒中复发。由于既往出血并发症或出血倾向，一些患者不能抗凝治疗，此时优选封堵器。同样，如果预期到患者将要频繁或长时间停用口服抗凝剂，比如外科手术、有创操作、妊娠或依从性不好，放置封堵器是有吸引力的选项。

从系统水平上来讲，合并PFO隐源性卒中的管理需要密切协调神经科专家和心脏科专家，以评价和治疗神经心血管疾病。新出现的一种模式为共同成立隐源性卒中专业门诊，不管是否存在PFO，这些患者可以被更加高效地评价。神经科专家专注卒中表现和形态学特征，心脏科专拣专注PFO的解剖学特征以及其他心脏结构和节律的异常，共同判断卒中的机制，评价不同治疗方案的获益和风险。

将来的指引

将来的研究应该关注以下领域：

1.建立预测模型，识别获益不同的患者。

2.抗凝的作用，包括新型口服抗凝剂的作用：单独抗凝的作用，封堵器联合抗凝的作用

3.新型PFO封堵器的作用：隧道插入封堵器，生物吸收封堵器和缝合封堵器。

4.年龄超过60岁者：老年患者更加可能具备竞争性低-中等危险因素的病因，这会降低诊断PFO相关隐源性卒中的可能性。但是老年人发生静脉血栓的风险更高，合并PFO时分流更加明显，合并呼吸睡眠暂停的几率更大因此增加了PFO相关隐源性卒中的可能性。另外，老年人发生封堵器相关房颤的可能性更大。因此，需要RCT试验验证年龄超过60岁采用封堵器的作用。作者认为封堵器也适用于一些高选择的患者，比如年轻的老年患者（younger old patients）、61-65岁者、经过阵发性房颤的多方筛查后（至少2-4收便携式监测）

5.顽固性先兆性偏头痛：PFO封堵术预防缺血性卒中复发的试验成功，为进一步进行PFO封堵术治疗顽固性先兆性偏头痛的研究提供了机会。有人认为先兆性偏头痛可能与矛盾性小栓子诱发了皮层播散抑制有关。

结论

经皮PFO封堵术经历了几个阶段的变迁，从最初的临床研究失败，到2017-2018年几项研究的成功。但是应该清楚认识到这种获益并不是非常大，获益主要来自于经过严格筛选的青年-中年隐源性卒中患者。神经科专家和心脏科专家共同协作，进行详细的病因学评价，排除其他病因引起的卒中，识别高风险的患者特征，为合并PFO的青年和中年缺血性卒中患者以及隐源性卒中患者提供精细化的治疗意见，这些能够进一步降低卒中复发率。

文献出处：

Stroke. 2018 Jun;49(6):1541-1548. doi: 10.1161/STROKEAHA.117.018153. Epub 2018 May 14.

Patent Foramen Ovale Closure Versus Medical Therapy for Cryptogenic Ischemic Stroke: A Topical Review.

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