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随着缺血性卒中分型理论在国内的普及，人们越来越重视针对卒中病因的筛查和研究。病因不同，缺血性卒中二级预防的策略就可能不同，如心源性卒中侧重于抗凝治疗，而大动脉粥样硬化性卒中则强调抗血小板聚集。近年，所谓隐源性卒中的病因研究，在国内逐渐受到重视。本文将简要介绍隐源性卒中研究中所涉及的相关问题，重点阐述卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）在缺血性卒中发病中的作用和机制。
隐源性卒中（cryptogenic stroke，CS），是指经过全面筛查仍不能明确病因的缺血性卒中，一般认为有20%以上的缺血性卒中属于CS。 所谓的“隐源性”包括3层含义：①限于医学理论和技术的滞后，部分缺血性卒中目前确实找不到任何的病因；②部分缺血性卒中发病后，诱发和致病因素消失得较快，难以扑捉；③认知欠缺或仪器敏感性不够而造成了漏诊。 可见，经过努力，部分所谓的CS可以明确病因。目前已知的“隐源性”病因主要包括，PFO合并静脉栓子、主动脉弓粥样硬化斑块和阵发性心房颤动；罕见的原因有感染、中毒和血管痉挛等，近来发现部分CS患者，第Ⅵ型易损动脉粥样硬化斑块可能是诱因之一。上述这些病理状况与CS关系的研究结果均来自统计学，缺乏直接的证据。相对而言，PFO与CS关系的研究更早也更多，其发病机制主要是反常性栓塞（paradoxical embolism，PE）。
PE是指发生于静脉系统的栓子，经异常通路到达体循环动脉系统，造成脑、肾、脾或肠道等器官的缺血性梗死。PE多发生在脑部，造成脑梗死者即称为反常性脑栓塞。
正常情况下，来自静脉系统的微小栓子进入到肺循环后，会被肺内巨大的毛细血管网“滤过”而不能回到左心腔，假如存在异常的“旁路”，携带栓子的部分静脉血就可以通过此“旁路”直接进入到体循环动脉系统。除了需要栓子和异常通路之外，PE的产生还必须具备的第3个条件是右心房压力增高并超过左心房，最终能够导致右向左分流（right to left shunt，RLS）的发生。 作为“脑的后门”，PFO使得位于静脉系统的栓子（包括血栓、空气栓子、脂肪栓子和瘤栓）和血管活性物质等，绕过肺部毛细血管网而直接进入到体循环动脉系统，引起脑或其他脏器损害（图1～2）。尽管房间隔或室间隔缺损、肺动静脉畸形或永存动脉干等均可造成PE，但超过70%的PE仍来自于PFO。
卵圆孔未闭可以导致隐源性卒中 探讨PFO与CS关系的病例对照研究最早出现在1988年，Lechat和Webster分别发现病因不明的年轻的缺血性卒中患者，PFO的发生率显著高于病因明确者，此后相关的研究不断涌现。统计学发现，CS患者中PFO的发生率达40%以上，显著高于其他缺血性卒中亚型。目前，绝大多数研究结果支持PFO是CS的重要危险因素，一项荟萃分析总结了1988-2008年的29项队列研究，其中27项显示PFO与CS有明显的相关性。 一般认为，PFO是独立的卒中的危险因素，当PFO造成的RLS较大时，容易产生PE。尽管如此，仍有少数报道否定PFO与CS的相关性，最近一篇来自北曼哈顿研究（Northern Manhattan Study，NOMAS）的报告否定了PFO与缺血性卒中的相关性，尽管结论看似很惊人，但仔细研读全文后会发现，该研究在设计上存在一些重大的缺陷： 首先，发生“脑梗死或缺血病灶”是主要的终点评估事件，但问题是样本在入组时没有做任何的影像学检查，这样两组样本的基线资料在试验的开始时刻就可能不一致； 其次，该研究确诊PFO采用的技术是经胸超声而非经食管超声，结果PFO的检出率只有14.9%（正常人群PFO的阳性率为25%），人们有理由怀疑部分PFO假阴性者被错误地纳入到了对照组； 最后，该临床试验结束时，高血压的发病比率高达60%以上，终点事件究竟应归因于高血压相关的动脉病变还是PFO造成的PE？追溯文献，不难发现，在众多的PFO与CS相关性的研究中，临床试验设计的缺陷具有一定的普遍性。
一些没有血管病危险因素的无症状性缺血性卒中，病因也可能涉及PFO，部分没有血管病危险因素的所谓脑白质脱髓鞘的患者，PFO及RLS的发生率也很高，合并脑白质病变的部分阿尔茨海默病患者，PFO发生率也显著增高，Ueno等认为此类病变的病理基础是PE而非透明样变性等小血管病变。
人群中约有25%的个体存在PFO，但只有少数的PFO损害健康，多数个体的PFO相对“良性”。临床诊疗工作中，当发现某CS患者存在PFO时，该PFO究竟是所谓的“旁观者”还是缺血性卒中的诱因？ 新近一项纳入12个数据库共3000余例CS患者的反常栓塞危险（risk of paradoxical embolism，RoPE）研究，建立了判断PFO与CS关联程度的评分系统，患者6个方面的情况被纳入到该评估系统，总评分值为10分，得分0～3分和9～10分者，PFO为CS诱因的归因概率分别为0%和88%，即得分低者PFO与缺血性卒中无关。虽然该系统所涵盖的评估内容仍然较少、评估方法相对简单，但毕竟RoPE系统为我们提供了一个鉴别“恶性”和“良性”PFO的思路和方法，值得借鉴。
深静脉血栓 PFO相关性CS的本质实为PE，所以研究PFO与CS的关系，理所当然地需要关注RLS的大小和静脉栓子的来源。但遗憾的是，多数研究仅仅关注了“旁路”本身，包括PFO的发生率、PFO的大小以及是否合并房间隔瘤等，而忽视了其他两个问题，涉及静脉栓子的许多问题，目前还是空白。
研究显示，导致CS的栓子多来自于深静脉且无症状性，所以深静脉血栓（deep vein thrombosis，DVT）的诊断均依靠辅助检查而非临床表现。大静脉反常栓子相关的缺血性卒中研究（Paradoxical Emboli from Large Veins in Ischemic Stroke，PELVIS）比较了2组急性期缺血性卒中患者，结果发现CS患者盆腔DVT的发生率为20%，显著高于病因明确的患者，后者DVT的发生率仅为4%；德国一项小样本的研究发现，CS患者下肢DVT发生率仅为9.5%。 英国一项寻找死因的2000余例尸检的研究发现，在195例确诊为肺栓塞的病例中，有高达83%的患者存在下肢DVT，生前出现相关症状者仅占19%，只有3%的病例在生前做过相关检查。没有症状且发生于肢体远端的深静脉血栓，有人称之为孤立远端深静脉血栓。 总体而言，关于CS患者DVT的相关问题，包括血栓的发病率、产生时机、存活时间等，目前人们知之甚少，相关研究报道很少，造成这种情况的原因可能主要是：①检测的时机问题。DVT形成后，机体内的纤溶系统很快被激活，使得血栓在较短时间内溶解消失，迟到的检测会造成漏诊。②临床医师没有认识到DVT的重要性，筛查DVT的积极性不够。③检查技术的敏感性较低。临床筛查DVT多应用超声波技术，但超声波无法探及盆腔静脉，即使对下肢深静脉，超声检查的准确性也与操作者密切相关；所谓孤立远端深静脉血栓，一般没有相应的症状，依据医学伦理学的要求，有创或较为昂贵的血管造影检查很难被患者所接受，这无疑也增加了发现DVT的难度。
凭借直观感觉和逻辑推理，人们认为久坐少动、长途旅行、产后及术后制动等外因容易造成静脉血栓，推测抗磷脂抗体综合征、蛋白激酶C和S障碍、抗凝血酶Ⅲ缺乏、凝血酶原基因G20210A及凝血因子V基因Leiden突变等内因容易导致高凝状态，但在CS患者中关于它们与DVT的确切关系，目前的研究依然很少，需要数据去证明这个传说。
右向左分流 没有右心房-左心房的压力差就没有RLS。多数情况下，左心房压力高于右心房，而瓦氏动作可以暂时逆转这种现象并导致一过性的RLS发生。许多日常活动，如举重、擤鼻涕、咳嗽、恶心、呕吐、吵架甚至排便等；一些病理状态如阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，均可模拟瓦氏样动作，导致暂时性的RLS或使原来小量的RL S变为大量的RLS，尽管如此，某些没有肺动脉高压的PFO患者，平静呼吸时也存在RLS。 一般而言，PFO直径较大者易出现自发性RLS，虽然心动或呼吸周期中两房之间压力差的变化可以部分解释此现象，但依然无法回答为何一部分较大的PFO却无自发性RLS。显然，对于自发性RLS的患者而言，其PE的发病率高于瓦氏动作诱发RLS的患者，然而两者分别在所有RLS患者中所占到的比率，目前尚不清楚。
研究表明RLS大小与卒中的发病率呈正相关，经食管超声和经颅多普勒（transcranialDoppler，TCD）微泡试验均能量化评估RLS大小，以TCD微泡试验为例，注射激活的生理盐水后5～10 s，监测到微栓子不足10个或超过25个分别定义为小量或大量分流，大量分流者PE的发生率显著高于小量分流者。
从理论上讲，只有当PFO、静脉栓子和RL S同时存在时，才可能发生PE。相对而言，PFO恒定不变，而静脉栓子和RLS却呈动态的变化，所以PE发生的时机主要取决于静脉栓子与瓦氏动作何时能够共同出现。有研究显示血栓前状态与瓦氏动作同时发生的概率较低，这可以从一个侧面解释为何人群中PFO的发生率很高但PFO相关性CS的发病率却相对较低。
毫无疑问，PFO导致缺血性卒中的主要机制是PE，但文献中也出现过其他一些假说，可作为补充机制，包括：①PFO患者心房颤动的发生率增高，后者是缺血性卒中的危险因素之一；②血栓在PFO通道内形成。不除外个别CS病例，病因和发病机制与上述情况有关。
诊断 依照缺血性卒中分型标准，若确定患者属于所谓的CS，则需要针对心脏和主动脉弓做进一步检查。经食管超声和（或）TCD微泡试验能够确定PFO的存在与否并测量其大小，中等程度以上的RL S提示PFO与CS有较强的相关性。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或计算机断层扫描（computed tomography，CT）三维成像的敏感性较差且费用较高，一般不作首选；DVT的检测，常采用超声波或磁共振静脉成像技术。若存在中等程度以上分流量的PFO，且证实存在下肢或盆腔DVT，则可将CS归因于PFO相关性缺血性卒中。
虽然PFO相关性卒中的影像学表现基本符合心源性卒中的特征，但仍具有一定的自身特征。金氏研究发现，与心房颤动引起的缺血性卒中相比较，在多数情况下，PFO相关性CS病灶的体积较小、一般位于皮质区或皮白质交界区且可以散在多发，而心房颤动相关性卒中病灶的体积大、相对更容易累及多个循环区域；但也有研究发现CS病灶较大，且累及额叶的病灶更多。
治疗和预后 PFO相关性缺血性卒中的治疗一直存在较大的争议。应该选择PFO封堵手术还是药物治疗？抗血小板聚集合理还是抗凝有效？新近先后完成的比较封堵术和药物疗效的3项随机对照研究，结论均为手术干预与药物治疗之间没有区别。 但结果公布后，争议就不断出现，反对者主要质疑临床试验设计的合理性，比如，卵圆孔封堵或药物治疗合并卵圆孔未闭的隐源性卒中试验（CLOSUREI）将高凝状态排除在外、卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（RESPECT）和经皮卵圆孔封堵与药物治疗隐源性卒中试验研究均忽视了试验组和对照组患者之间“栓子”的匹配性；根据卒中的复发率，应用流行病学原则估算，若随访2年或5～10年，试验组或对照组的样本量分别至少为1500例或380例，而上述各研究的样本量均远远地低于估算值。 比较抗血小板聚集与抗凝疗效的临床试验相对较少且多发表在10年前，有研究认为华法林优于阿司匹林，有的显示两者没有区别，有的甚至认为任何的药物防治均无效。同样的问题，不同研究者竟得出了完全不同的结论，对此现象合理的解释是，临床试验的设计可能存在严重的问题。
关于PFO相关性CS的复发率，目前仍缺少大样本的流行病学资料。小样本短时间随访的研究较多，但数据差别极大，年复发率从0.7%到8.9%不等。PFO是先天的而CS却发生在成年以后，“潜伏期”长达数十年之久，作者推测CS的复发率较低。既然它的复发率低，与经典的脑血管病相比较，评估PFO疗效的随访应该需要更长的时间。 展望探索PFO与脑梗死关系的临床研究，虽然已历经数十年，但依然存在许多问题等待解决。PFO相关CS的确切发病率和复发率依然未知，静脉血栓产生的时机、“存活”的时间和发生率等仍未明确，至于哪些防治措施合理则更无答案；尽管多数研究证实PFO与CS具有明确的相关性，但仍然不断有个别的研究否认这一现象，究竟哪一方正确？我们认为，上述问题的阐明，需要大样本量且设计严谨的随机对照临床试验，需要多中心参与和较长的随访时间。 来源：中国卒中杂志 2014年7月 第9卷 第7期 |
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