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作者:陈康宁(第三军医大学西南医院) 1.心源性脑栓塞在缺血性卒中占有重要的地位 2.心源性脑栓塞在临床的漏诊率仍然很高 3.心源性脑栓塞治疗的进展 4.心源性卒中的预防新进展 概述： 脑栓塞（Cerebral embolism，CE）是脑梗死的常见病因之一，是指血液中各种栓子（如心脏的附壁血栓、动脉粥样硬化的斑块、肿瘤细胞、脂肪滴及空气等）随血流进入脑动脉而阻塞血管，当机体侧枝血环不能代偿时，引起该动脉缺血区脑组织缺血性坏死，出现局灶性神经功能缺损的综合征。 脑栓塞中以心源性脑栓塞最为多见（其他的可以见于羊水栓塞、脂肪栓塞、气体栓塞及癌栓栓塞等），占脑栓塞的60％ ～75 ％，脑栓塞通常是心脏病的重要表现之一，最常见的直接原因是慢性心房纤颤、风湿性心瓣膜病、心内膜炎赘生物及附壁血栓脱落等是栓子的主要来源，心肌梗死、心房粘液瘤、心脏手术( 瓣膜置换及心脏移植) 、心脏导管、二尖瓣脱垂和钙化以及先天性心脏病房室间隔缺损来自静脉的反常栓子亦可为栓子来源。 心源性脑栓塞( cardiogenic cerebral embolism, CCE) ( cardioembolic stroke) 即心源性卒中，是心源性栓子经血循环致脑动脉阻塞引起相应供血区的脑功能障碍的临床症状，属于缺血性脑卒中的亚型之一。CCE 是心脏病的重要并发症，其发病率随年龄增高而增高, 由于栓塞所致的突然血流中断使大脑难以产生足够的侧枝循环，故致死致残率均较高，急性期30 d 病死率可高达20％ ~ 30％，及时识别与处理十分重要。 由心脏来的栓子可以导致脑卒中或者TIA，有的甚至无任何症状。CCE引起神经科广泛重视的原因是，在的大多数情况下，心源性栓子是较大的血栓性栓子，常导致血管主干或主要分支闭塞，导致流域性梗死，而且栓子常常导致血管的完全闭塞，在机体常常难以建立起有效的代偿，所以常常临床症状加重。此外，由于血管的完全闭塞，在闭塞远端的脑组织、血管缺血/缺氧损伤，在栓子发生进一步的移位（闭塞血管的扩张或栓子在机体自身纤溶系作用）时容易诱发栓塞后的出血，是脑栓塞的病情更加复杂化及严重化。多以，CCE常常是神经科的重症。在少数情况下，CCE也可以是微小栓子导致，微小栓子可以流到小的终末分支堆积，在心输出量下降等低血流动力学情况下发生分水岭梗死。 一、心源性脑栓塞是病因异质性很大的一类综合征 心源性脑栓塞尽管栓子的来源均为心脏，但是就其心脏本身的病变可以是异质性很大的。可以是心肌本身的病变、心脏电兴奋传导障碍及心脏瓣膜的病变等。了解这些病变对于心源性脑栓塞病因治疗及防治是及其重要的。 CCE的病因众多。2009年发表的ASCO分型将缺血性卒中的病因按照肯定、可能、较小可能三级进行了划分，其中包括CCE的描述分级，见表1。 表1：CCE的病因学诊断分级（根据ASCO标准编译）
二、心源性脑栓塞在神经内科的漏诊率仍高 心源性脑栓塞之所以应该进一步的明确诊断，是由于心源性脑栓塞的卒中二级预防在抗栓治疗上是有别于动脉粥样硬化性脑梗塞的二级预防的，前者的抗栓治疗是采用抗凝治疗，而后者是采用抗血小板聚集治疗。令人遗憾是的心源性脑栓塞的诊断在神经科并未受到应有的重视，漏诊率达10％-15％，尤其在我国。导致漏诊率高的主要原因有一下几点： 1.神经内科医生并未真正重视心源性脑栓塞的诊断：受传统的动脉粥样硬化脑梗死发病率高的的影响，对脑梗死的诊断“惯性思维”的诊断为非心源性的脑梗死。并没有认识到心源性脑栓塞与动脉粥样硬化性脑梗死的鉴别诊断的重要性； 2.对心源性脑栓塞的病因知之甚少：在临床神经科医生中对常见的房颤所致的心源性脑栓塞有比较充分的认识，而对其他原因的心源性脑栓塞可能根本不知或者知道甚少。如及时是房颤所致的心源性脑栓塞，绝大部分医生能从临床本能的诊断持续性房颤所致的心源性脑栓塞，而对阵发性房颤所致的脑栓塞的认知明显不足。对于其他心源性脑栓塞的病因了解或掌握更少。如对卵圆孔未闭（PFO）所致的心源性脑栓塞，在过去的5年神经内科医生才开始逐步的认识到，才开始慢慢在青年的的隐源性卒中去筛选PFO； 3.对心源性脑栓塞的筛查的手段不清楚：如临床上怀疑为心源性脑栓塞的诊断，但是由于靠临床查体或/和普通心电图未见房颤，可能就成为了神经科医生排除心源性脑栓塞的重要依据。殊不知，通过心电Holter监测可以明显提高房颤的检出率，更不知到经过多次的心电Holter监测或延长心电的监测能更一步提高房颤的检出率。如一项系统性回顾研究发现，不计ECG基线及临床检查情况，缺血性卒中或TIA患者由Holter监测到的新发房颤为4.6％。也就是说，每检测20例患者可以新检出一个房颤或房扑病人。而延长的Holte心电图监测技术能进一步提高阵发性房颤的检出率。3项小样本初步研究发现对于隐源性缺血性卒中/TIA患者，在常规筛查中未发现房颤证据的患者，约1/5患者在30天Holter心电监测中发现阵发性房颤。 4.不了解心源性脑栓塞的诊断流程及常用筛选量表的使用：除了重视心源性脑栓塞认识以外，在有典型脑栓塞的临床表现及影像学特征情况下，应用量表及一些诊断流程有助于心源性脑栓塞的诊断及鉴别诊断。常用的量表有STAF评分及LADS评分（见附件一、二） 正是鉴于以上原因，所以中华预防医学会卒中预防与控制专委会相继组织国内的神经内科及心血管病科专家，共同编写了《缺血性卒中／TIA患者心源性病因诊断筛查中国专家共识》及《心源性与主动脉弓源性脑栓塞的诊断策略》，其目的就是要提高心神经科医生对心源性脑栓塞的认识及诊治水平。 三、心源性脑栓塞的诊断与筛查 对于一个神经科医生，对于一个缺血性卒中的患者，首先应该有心源性脑栓塞是缺血性卒中很重要的病因这一观念。对患者首先应全面了解缺血性卒中/TIA的所有病因。其次，当所谓隐源性卒中/TIA时，更要高度注意潜在CCE的可能。此外要注意多病因混合存在的情况。 缺血性卒中有一下临床特征时，应高度怀疑心源性卒中： ① 突然发作的卒中症状，尤其是无TIA病史、严重首次卒中的房颤患者； ② 年长（年龄≥70岁）、严重卒中（NIHSS≥10）； ③ 神经影像学提示不同动脉分布区、不同侧别梗死灶(前后循环同时梗死，双侧梗死)，梗死灶新鲜的与陈旧的共存； ④ 其他系统性血栓栓塞的征象（肾脏和脾脏的楔形梗死、Osler结节、蓝趾综合征）； ⑤ 梗死血管分布主要是皮层，或者皮层下大灶豆动脉区梗死； ⑥ MCA高密度影（无同侧颈内动脉严重狭窄）； ⑦ 闭塞大血管快速再通（反复神经超声评价）； 具有以上临床特征，同时患者已经发现表1所例的肯定或可能的CE证据，应确定或基本确定CCE诊断。 除此，临床上对怀疑CCE的患者，除了上述的临床诊断以外，应该进行一下相应的检查，以进一步确诊CCE的诊断。 神经影像学检查：主要包括CT和MR，MR弥散成像对确定新发梗死灶有重要价值，以确定患者的梗塞是否有“时间上的多发”。 神经血管检查：包括颅内外脑血管，主要检查方法包括MRA、CTA、TCD、颈部血管超声，必要时行DSA。神经血管的检查主要目的是为了确定病人有无大血管病变的证据。 心脏结构功能的检查：主要包括胸部X线检查、超声心动图、同位素核素扫描进行心脏动态观察，主要了解心脏的机构及功能。心脏超声检查是可疑CCE的主要辅助检查之一,主要包括，经胸心脏超声（transthoracic echocardiography，TTE），能很好地检测到心室尤其是心尖部及心腔内结构（包括附壁血栓），敏感性和特异性均＞90％，能显示心脏的立体解剖结构、心脏射血分数、心腔内血栓、主动脉弓斑块的情况。经食道超声（transesophageal echocardiography，TEE）TEE更适于评价主动脉弓、左心房和房间隔，特别是房颤患者是否存在左房血栓。但TEE有一定的检查痛苦甚至风险，部分病人检查依从性不好。心脏结构及功能检查目的是寻找CCE的证据。 多排CT和高磁场MRI：多排CT和高磁场MR的优点是无创、分辨率高、病人依从性好，可以直接清晰显示心脏、主动脉弓的多种病变、避免TEE检测主动脉弓近段的盲点。同时还可显示脑结构影像学特点和脑供血动脉狭窄情况，直接对血管横断面扫描显示管壁结构成份。有研究显示与TEE相比，多排CT可以发现更多的心内血栓和主动脉斑块病人，两者结合诊断敏感性更高。心脏多排CT或高磁场MR可和心脏超声检查一起作为疑似CE和ABE患者的常规检查。 TCD发泡实验：TCD发泡实验可以通过检测脑血管是否有气体栓子的发放，作为不明原因缺血性卒中/TIA病人筛查有无PFO或房间隔缺损的存在，其特异性及敏感性均较高，而且检查费用低廉。 心脏电生理检查：房颤是CCE最为常见的原因，所以对房颤（包括房扑）的检查无疑是CCE诊断中非常重要的一环，尤其是阵发性房颤（房扑）。阵发性房颤的卒中风险与持续性房颤一致，可占所有缺血性卒中的6-8％或更高。现行指南一致推荐对所有急性缺血性卒中患者进行常规12导联心电图检查和至少24h连续心电图监测。24h Holter心电监护可准确检测心律失常的规律，对心律失常的诊断价值明显高于12导联心电图检查和连续心电图监测。一项系统性回顾研究发现，不计ECG基线及临床检查情况，缺血性卒中或TIA患者由Holter监测到的新发房颤为4.6％，每检测20例患者可以新检出一个房颤或房扑病人。所以至少对于不明原因的缺血性卒中，或考虑CE但未查到其病因时，应常规进行24-h Holte心电图监测。一项单中心小样本研究发现缺血性卒中/TIA后多次12导联心电图检查也能提高阵发性房颤的检出率，其检查率甚至高出24h Holter心电监测。因此，对于可疑心源性或隐源性卒中，无法行常规24h Holter检查者，可以考虑数天内多次ECG检查，或联合24h Holter以增加阵发性房颤的检出率。而延长的Holte心电图监测技术能进一步提高阵发性房颤的检出率。 评分法协助筛查：虽然24h-Holter心电监测、短期内多次心电检测甚或延长至30天的Holter心电监测能够提高阵发性房颤的检出率，但从医疗条件看并不具备广泛开展的条件，或从医药经济学的角度看如何确定检查指针也有重要意义。针对缺血性卒中／TIA合并房颤的筛查评分工具应运而生。常用的筛查量表使用及意义见附件一及附件二。 四、心源性脑栓塞的治疗 心源性脑栓塞的治疗同缺血性卒中的治疗，主要包括维持重要的生命体征、神经营养（保护）、防治高颅压治疗等其他并发症治疗、康复治疗等。但是心源性脑栓塞的治疗的进展主要在急性期血管开通治疗，主要包括了静脉溶栓及机械取栓治疗。 溶栓治疗：在10年前，心源性脑栓塞的溶栓治疗是颇受争议的治疗，其主要的观念认为心源性脑栓塞的溶栓治疗的血管再通率低且有诱发出血转化的风险。但是后来的研究发现并非像人们想象的那样。 首先关于心源性栓子及对溶栓药物反应的的研究：心源性脑栓塞的栓子来源于多种心脏疾病，其栓子成分不同于动脉粥样硬化的动脉来源栓子。Yamaji等经尸检发现，心房内新鲜血栓富含纤维蛋白原和血小板，而动脉硬化性栓子以脂质、纤维成分、炎症细胞等成分为主。两者对rt-PA的反应性不同，Molina等对大脑中动脉闭塞导致急性缺血性卒中患者对rt-PA治疗的有效性的研究发现，心源性栓子较动脉硬化斑块来源的栓子，在超早期对溶栓药物更为敏感，血管再通率更高，因此推测心源性脑栓塞患者可能会从使用rt-PA可以获益。 心源性脑栓塞静脉溶栓的大型临床研究：NINDS试验首次证实了rt-PA有助于提高90 d预后良好的比例［比值比（odds ratio，OR）=1.7］，同时显示心源性脑栓塞亚组溶栓组预后良好的比例（29％～46％）也明显高于对照组（20％～37％）。欧洲协作性急性卒中研究（European Cooperative Acute StrokeStudy，ECASS）-Ⅲ显示rt-PA对于不同程度的神经功能缺损患者均有效，同时心源性脑栓塞亚组的分析提示溶栓也是有益的。国内的唐澍等人2013年的研究，也证实了rt-PA用于心源性脑栓塞的有效性及安全性。 心源性脑栓塞的机械取栓治疗：由于静脉溶栓的治疗的时间窗限制，很少有病人能得到及时的治疗。同时静脉溶栓治疗的血运重建率低（30％）。鉴于以上的原因，人们在不断的探索新的血运重建治疗。目前备受大家重视的是机械取栓治疗。机械取栓治疗的能有效的延长血管开通的治疗时间窗，同时血运重建率也明显高于静脉溶栓治疗（可达90％左右）。目前尚缺乏大型的机械取栓治疗心源性脑栓塞治疗的研究。但是从几项机械取栓治疗亚组分析的结果显示，机械取栓治疗是心源性脑栓塞治疗的又一有效、安全的选择。尤其是2015年1月，发表在NEJM上的MR CLEAN研究，及J Neurol的ICARO-3研究，第一证明了通过机械取栓治疗能明显较静脉溶栓改善患者的预后，同时不增加风险，治疗的时间窗也明显延长。机械取栓治疗正成为心源性脑栓塞急性治疗的一种利器！ 五、心源性脑栓塞的预防 心源性脑栓塞的预防，除了在原发病的治疗以外的进展以外，最大的进展是抗凝治疗的进展，尤其是新型抗凝药物的进展。 心源性脑栓塞的最主要的病因是房颤，以房颤患者的卒中预防的药物治疗，近几年来有了很大的发展。 房颤患者的卒中预防：国际多中心、大样本的试验确立了口服华法令在房颤患者卒中一、二级预防作用，与安慰剂比较，卒中的相对危险性下降分别为62％、67％。而是用阿司匹林卒中的相对危险下降分别是22％、21％。口服华法林明显的优于阿司匹林。从而确立了口服华法令在房颤患者中卒中预防的地位。但是，口服华法令有出血风险高、治疗的药物剂量窗窄及患者需要监测INR的弊端。所以探索新型抗凝药物成为了房颤患者卒中预防研究的热点。 新型抗凝药物在房颤卒中预防中的研究：新近已先后有直接凝血酶抑制剂（达比加群酯）、直接Xa因子抑制剂（利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）等新型抗凝药问世。达比加群结合于凝血酶的纤维蛋白特异结合位点，阻止纤维蛋白原裂解为纤维蛋白，从而阻断了凝血瀑布网络的最后步骤及血栓形成，可以从纤维蛋白一凝血酶结合体上解离，发挥可逆的抗凝作用。利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班均为高选择性Xa因子抑制剂，进而减少凝血酶形成及延长凝血时间。与华法林相比，新型口服抗凝药（new oral anticoagulant，NOAC）具有药代动力学稳定、可固定剂量使用、无须频繁监测凝血功能、受药物及食物等影响较少，而且还具有起效与失效速度快，药物安全性良好的优点。近十年来，国际上已开展了多项关于NOAC大规模前瞻性随机对照试验，纳入了非瓣膜性房颤抗凝治疗Ⅲ期随机临床试验（NOACvs. 华法林）的两项荟萃分析显示，NOAC组卒中、颅内出血和死亡率明显减少，颅内出血（ICH）的相对风险降低了一半，表明NOAC预防非瓣膜性房颤患者卒中或栓塞性事件的疗效至少不劣于华法林，但安全性更高。所以新型抗凝药物成为房颤的卒中预防必将成为一种趋势。 房颤的左心耳封堵术，在近来的十年，尤其是去年在JAMA杂志上发表的PROTECT AF研究结果的发布，证明了房颤患者采用左心耳封堵与“金标准”华法令抗凝治疗有相同的卒中预防疗效，而出血性卒中及心血管死亡的发生率明显低于华法令组。所以我们有理由相信，左心耳封堵是房颤卒中二级预防，甚至是一级预防的一项有力的治疗方式。 附件一：STAF评分 STAF评分是2009年Suissa等通过对一组456例连续病例的研究提出了在缺血性卒中（不包括TIA）患者中筛查房颤的STAF评分（Score for the Targeting of Atrial Fibrillation）。评分的内容见表2。 该研究显示， STAF≥5分诊断房颤的敏感性为89％，特异性为88％。在2011年，该研究小组发表了对500例连续病例的进一步验证研究结果，结果发现STAF评分对阵发性房颤诊断的敏感性和特异性分别为91％和77％。但2013年Horstmann等对584例急性缺血性卒中的联系病例研究结果显示，STAF≥5分诊断房颤的敏感度和特异性仅为79％和74％，认为STAF评分对阵发性AF筛查的作用有限。 表2：筛查房颤的STAF评分标准
* 血管病因“否”的定义：采用TOAST分型中无近段血管狭窄≥50％的证据，无临床-影像学腔隙性梗死（小血管病变）的证据，无症状性血管夹层证据。 附件二：LADS评分 2011年Malik等通过一组953例缺血性卒中及TIA连续病例，提出了LADS评分系统（见表3）。该组数据显示LADS评分≥4分对AF筛查的敏感性为85.5％，特异性为53.1％。该评分系统首次纳入了TIA患者，适用患者范围更广泛，且评分项目与STAF评分相比剔除了基线NIHSS评分及TOAST分型，更简单易操作，更适合基层医院推广使用。但其对AF筛查的特异性不高，尚需进一步的临床研究证实LADS评分对AF筛查的作用。
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