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2016年7月13日，Amgen和Daiichi Sankyo宣布达成排他性协议，共同在日本商业化9个生物类似药，交易包括阿达木单抗，贝伐单抗和曲妥珠单抗的生物类似药。根据协议，Amgen将负责生物类似药的开发和生产，Daiichi Sankyo负责在日本的审批，分销和上市。 Daiichi Sankyo即第一三共株式会社（第一三共），是全球著名的跨国原研制药集团，在全球范围内专业从事各种药品、医疗器具及相关产品研究、开发、生产和经营。第一三共于2007年从安进（Amgen）授权获得denosumab在日本的开发及销售权利，于2012年4月以商品名RANMARK（皮下注射，120mg）在日本市场推出，用于治疗多发性骨髓瘤所致的骨骼并发症以及由实体瘤所致的骨转移。2013年6月，第一三共推出PRALIA皮下注射60mg注射器。2014年5月23日，RANMARK（皮下注射，120mg）获日本卫生劳动福利部（MHLW）批准，用于骨巨细胞瘤（GCTB）的治疗。 安进和罗氏是最容易受到生物类似药竞争的制药公司，罗氏专注于创新型药物开发，而安进则认为生物类似药是产业发展的趋势，并认为生物类似药的生产在某种程度上甚至比制造自己的品牌药都要困难，因为自己的药有自己的标准，但类似药得使用别人的标准。
提到Amgen，不由得想起了Amgen的发展之路，这其中不得不提到日本麒麟公司。故事较长但很精彩。 安进于1980年4月8日创立，创立者有三位风险投资家：Bill Bowes、Frank Johnson、Sam Wohlsteader，和一位曾任MIT化工系主任的科学家Raymond Baddour。公司地址选在学术氛围很浓的加洲Thousand Oaks，这里靠近加利福尼亚大学和加洲理工学院。原供职于雅培公司的George B．Rathmann博士是首任CEO。George对安进的贡献是别人无可替代的：
安进从1980年成立起到1987年的数次融资汇总如下：1981年：各家风险投资商1900万；1983年：公司上市4300万；1984年：与日本麒麟公司合资4450万；1985年：与强生交易1000万；1986年：出售股票3450万；1987年：增发股票7500万。总计：22600万。 安进最初的目标并不是生物制药，而曾试图涉足石油行业，以及家禽饲料行业。最初的启动资金1900万美元，两年后就差不多快用完了，为寻找新的资金，安进打算公开发行股票上市融资。当时上市的融资项目竟是用于催肥小鸡的人造蛋白生长素。1983年6月在纳斯达克挂牌上市后共融到4300万美元。在林福坤的EPO取得突破性进展后，安进于1984年从日本最大的啤酒制造商麒麟公司（Kirin）获得4450万美元的资金。短短两年间这两笔总额8750万美元的资金如何被花完不得而知，以至于在1985年安进就支持不住了，频临破产。此时强生插了一手进来，双方达成了一笔1000万美元的交易，安进得以渡过难关。 此次交易之后，股市很快却好了起来，安进的股价由最低点的3.75美元上升到1986年初的15.5美元。安进抓住时机，该年3月，以手中的 “生长素”为交换条件，将230万股股份按每股15元的溢价卖给SmithKlin公司，这次交易安进获得了3450 万美元。安进立即把钱投入Epogen的临床研究，年底进入临床3期，同时，“白军”的Neupogen的研发也获得输血，加快研发步伐。股市继续好转，1986年6月，安进的股价已大大超过发行价，达到26美元，到1987年4月，又涨到34美元。而此时Epogen的工业化生产工艺基本成熟，获得美国专利，在利好刺激下，安进通过增发股票，筹集到7500万美元。从此，安进再也不必为钱发愁，很快走上高速发展之路。 创造安进奇迹的是来自台湾的科学家林福坤和赖博雄等团队，他们成功研究EPO上市，让安进起死回生，为洗肾患者带来福音。 EPO是人体中自然产生的一种物质--由肾制造的一种荷尔蒙，用于刺激红血球的再生，1981年时，当林福坤等团队开始积极投入EPO的研究时，其实Biogen Idec也正紧锣密鼓的投入此领域，领军的是梁启铭。 80年代初期要克隆一个基因，最直接了当的方式就是从蛋白的结果去分析，梁启铭从免疫学的观点出发，而林福坤的团队，则直接从蛋白的结构然后去设计基因探针。1984年4月，赖博雄赌城蒙地卡罗开会时偶遇梁启铭。后来有次闲聊之余，赖博雄因为不知道梁启铭正投入血红素的研究，脱口而出安进预计六月要发表克隆EPO研究结果。梁启铭当场脸色大变，拿起手中的筷子大声拍在桌上，说BIO不用做了！因为BIO在研究EPO的进度落后Amgen，而后BIO就放弃此研究，投入了其他项目。 1983年时，Amgen因为投入EPO研发，钱都快烧光了，因此，积极对外寻求新的资金，当时也曾来台湾找药厂和创投入股，但大家对生技产业的陌生不敢轻易投入资金，后来找到日本麒麟啤酒。双方同意成立合资的安进-麒麟公司，各占50%股份，将来合资公司可取得母公司安进的授权生产Epogen并在亚洲地区销售，每年向安进缴纳销售额5%的版税。此举使得安进从麒麟公司方面获得4450万美元的资金。麒麟公司后来又与中国上海一家做房地产的鲲鹏公司合资成立麒麟鲲鹏公司，在中国生产Epogen和Neupogen，分别叫“利血保”和“惠尔血”。 安进与强生的交易是在1985年达成的。当时安进对Epogen的适应症仅定位为“肾脏病人透析造成的贫血症”。其实安进自己也知道Epogen的适应症应该不止于此，比如癌症患者的贫血等，应该可以适用，但安进对此不大能把握。毕竟EPO产生于肾，Epogen项目针对肾脏病人当然最熟悉最有把握，而对癌症的应用则是另一个领域。更重要的是，增加一个适应症，无疑要增加一大笔临床试验研究费用，而自己主打的肾脏病人贫血症的临床试验研究费用还没有着落，哪敢有那么多心眼？ 显然是安进用Epogen的多种适应症来诱惑强生的，强生当然也不傻，会自己找专家论证，结论是很可行。于是安进就把Epogen的第二个适应症—癌症患者的贫血症卖给强生，强生从安进获得Epogen的生产授权。强生的代价是1000万美元。强生既然是卖婴儿奶粉起家的，对市场当然最拿手，与安进的交易中最在意的也是市场，当时双方达成的协议是：安进的Epogen肾病贫血症必须完全垄断美国市场，强生不得涉入，但美国以外的市场则不受此限制。 强生这一手实在是高，在市场营销上，强生已经是老手，而还未有产品上市的安进连婴儿都不够格。美国以外，尤其是欧洲，也是大市场，强生早就建立了自己的销售网，美国以外不受限制，无疑对自己有利。安进当时可能也意识到日后会吃亏，也可能管不了那么多，因为美国碗里的都还没有，哪顾得了去看全球的锅？不管怎样，协定就那样达成了。安进即便有苦，也只能自己吞下肚，因为太需要强生那笔钱来开展肾病贫血症的临床试验研究了。 于是，安进拿到了强生的钱，临床试验研究顺利进行，1989年，终于以Epogen原名获得FDA的批准。而强生，则按协议开展癌症贫血症的临床试验研究，产品以“procrit”命名，于1990年获FDA批准。结果两种药都大获成功，强生付出极小的代价，至今已获得超过几百亿亿美元的累积销售额，按协议,，强生每年须支付Procrit销售额的10%作为版税给安进，即便如此，强生仍然占了大便宜。这笔交易不仅是安进，也可能是高科技产业史上最不等价的交易。 1989年6月1日，这是安进历史上最有纪念意义的日子，当日Epogen获得FDA批准，当年在短短的三个月之内就销售了1600万美元。两年后，Neupogen也于1991年2月获得FDA审批，同样一问世就不同凡响，到1992年，两种药的销售额突破了10亿美元。 为防止专利到期后市场衰落，安进未雨绸缪，早早就开始两种药的换代产品研发。2001年，Epogen的换代产品、长效的基因突变型的Aranesp获FDA批准上市，因其长效，免去患者不停用药的麻烦，上市后表现比Epogen更抢眼。一问世就爆发性增长，第三个年头销售额就冲上15.44亿美元。“红军”如此前赴后继，“白军”也不示弱，2002年，Neupogen的换代产品、聚乙二醇化的长效型G-CSF Neulasta面世，和Aranesp一样，不断表演出长江后浪推前浪的好戏。 如同强生当年巧取自己的Epogen市场一样，并购是生物医药行业发展的最快路径之一。2001年末，位于西雅图的Immunex公司陷入了困境，安进的第三任CEO Kevin Sharer瞅准机会，毫不犹豫就下手，但代价比当年强生贵多了，并购价格高达160亿美元，创造了整个生物药业界的纪录。而Immunex公司如同当年的安进一样，对市场懵懵懂懂的。费了九牛二虎之力研发出来的、用于治疗风湿性关节炎和脊柱炎的新药Enbrel的市场被严重低估，造成生产能力不足，年销售额在个位数的数亿美元裹足不前。Sharer眼光锐利，说服公司下决心并购。并购消息一传出，安进的股价猛跌了13%。但Sharer并不慌张，在并购协议签订之前，他早就派出百人专家团去到位于罗得岛的工厂，帮助解决生产滞后的问题，并在2002年12月恢复并扩大了生产能力，比预定计划提前了6个月。同时，该药又被发现证实具有治疗牛皮癣的功能，使得销售额如同当年Epogen和Neupogen一样，很快就成为医药界的“重磅炸弹”。 这样，安进公司就有五种药物在轰炸市场。严格说，只有三种：自生的EPO父子俩算一种，G-CSF父子俩算一种，领养的Enbrel是一种。 安进当年与强生的交易留下了后患，Epogen热销之时，强生生产的与Epogen完全相同但不同商品名的Procrit也跟着水涨船高，安进是越看越有气，为此1996年与强生对簿公堂，安进控告强生在美国市场的越界销售行为（随着市场扩大，实际销售中肾病应用与癌症应用有时很难分清或故意分不清），但法院裁决结果并未削弱强生，两种药仍然各自半分天下。 安进有气也没办法，于是变通办法研发换代产品挤压强生的市场，当然主要的还是为自己的第一代EPO药物Epogen专利到期后继续占领市场未雨绸缪，又研发出第二代突变型的EPO Aranesp，于2001年获FDA批准，投放市场。果然，此药一出，强生的Procrit的销售额有所下滑，由最高峰的2002年的42亿美元，逐年下滑至2007年的30亿美元以下。这回轮到强生急了，入禀法院控告安进不当竞争，以“捆绑销售”的方式强迫诊所使用Aranesp，故意挤压Procrit的市场。 此外，在安进研发Epogen的同时，哈佛大学两名科学家也以不同方式在研究EPO，并且组成一家名为Genetics Institute（GI）的公司，Epogen成功后，那两名科学家气不过，入禀法院控告Epogen覆盖了他们的研究成果，但波士顿地方法院判决GI败诉，巩固了Epogen的垄断地位。由于失败，GI公司从此就消失了，不过，那两名科学家将他们的成果在欧洲申请了专利。这下同样给安进留下隐患，瑞士制药业巨头罗氏后来根据GI的专利，生产出贫血药NeoRecormon，开始在欧洲销售。不仅如此，罗氏还把Epogen进行聚乙二醇化修饰，于2006年开发出新一代产品CERA，效果比安进基因突变型的Aranesp高一倍（Aranesp一周或两周使用一次，而CERA四周才注射一次），同时向FDA和欧盟申请新药。安进岂能让别人切走自己的大饼？于是奔入法院控告罗氏侵权，美国方面判决罗氏败诉，但欧洲方面官司还有的打。 此外，安进成名后引来的敌手还有： 1、美国一家名为Transkaryotic Therapies（TKT）的公司通过启动人类细胞培养处于休眠状态的促红细胞生成素（EPO）基因，生产出EPO。因而TKT公司认为，安进公司在后来对EPO的专利申请中，不恰当地将TKT公司所作的研究也覆盖其中。但情况如同GI对安进的控告一样，2001年，波士顿联邦地方法院法官作出裁决，TKT败诉。无独有偶，TKT公司在欧洲也占了上风。2005年TKT公司被英国塞拉制药公司（Shire Pharmaceuticals）以16亿美元收购。塞拉制药公司表示，该公司将在欧洲销售贫血治疗药物Dynepo； 2、另一些也在研究贫血药的小公司则想方设法绕开强大的安进，比如：位于旧金山南部地区的一家名为FibroGen的公司开发的贫血治疗药物并不是一种EPO产品，是一种药丸而非一种注射性蛋白质。与EPO相比，它有可能给病人带来更大的便利，而且价格也便宜得多。在早期临床试验中，该药显示出了良好的治疗效果； 3、位于加州帕洛阿图市的Affymax公司对一种小型蛋白质进行中期试验，该蛋白质虽然模仿了EPO，但结构与EPO并不相似； 4、还有2家公司也在试图绕开安进公司用哺乳动物细胞生产EPO的专利。其中，位于宾夕法尼亚州的Neose Technologies公司正在尝试使用昆虫细胞，而新罕布什尔州的GlycoFi公司已经用酵母生产出了EPO； 5、位于美国佛罗里达州的DNAPrintGenomics公司则获得了由波士顿Beth Israel Deaconess医学中心的阿瑟·塞特科斯基研究的一项成果。塞特科斯基发现，两种关联的EPO分子化合物，其功效要强于单一的EPO分子化合物。 总之，Epogen为安进立下了汗马功劳，也树立了许多敌手，成名后的安进凭着财大气粗左砍右杀，纷纷把敌手击败，维持了垄断地位。但Epogen最大的敌人却是它自身，如前所述，若安全性问题严重，最终定会自己把自己打败。经过10多年的高歌猛进，“红军”Epogen和Aranesp的销售近年遇到了些麻烦，被FDA通告存在引起癌症和心脏病的风险，这两种药是否会被淘汰？那倒未必，Epogen毕竟已经销售了20多年，安全还是主要的。除非有别的更好更安全的新药问世，否则两种药都不会走到绝路。目前为止，和Epogen、Aranesp有纠纷和竞争的，都是同类型药物，尚未见到革命性的、不同类型的替代药物出现的苗头。 2012年3月27日，安进终于失去了对美国抗贫血药物市场的控制权。FDA宣布Affymax公司药物peginesatide审批通过。Peginesatide作为一种促红细胞生成刺激剂药物，将以商品名Omontys出售。该审批为药物Epogen的竞争对手进入市场铺平了道路，为患者提供了一种更便利的给药方案。Peginesatide最大的优势在于，患者只需每月注射一次；而对于Epogen，则需每月注射多达12次。 “白军”Neupogen和Neulasta方面，2011年以来也相继发现一些安全问题，比如存在过敏、脾脏破裂、镰状细胞紊乱、急性呼吸窘迫综合症等风险，以及临床试验时就暴露的诸如骨痛等多种不良副反应等。其实白军存在的最大风险，主要还在于会被不同类型的新药所取代。 从安进的例子我们可以大致总结投资生物制药企业的风险： 1、是否具有核心药物？ 2、核心药物是否会被取代（仿制药或者其它创新药物）？ 3、专利纠纷； 4、政府的医疗政策变化 本文整理于改变习惯等多个老师的博客内容，感谢前辈细心的讲解。 |
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