中国抗癌协会：肝门部胆管癌规范化诊治专家共识(2015)

始凡 2016-09-07

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肝门部胆管癌规范化诊治专家共识（2015）

中国抗癌协会

肝门部胆管癌（hilar cholangiocarcinoma，HCC）是临床最为常见的肝外胆管癌，约占肝内、外胆管癌的50％以上，在自然人群中发病率尚不详。虽然目前HCC的诊断和治疗水平有了较大的提高，但由于肿瘤解剖位置特殊、手术治疗难度大、对传统放化疗不敏感等特点，其术前诊疗体系、手术方案制定及其他辅助治疗的选择仍存在诸多难点和争议。明确HCC的诊疗现状，制订符合临床诊疗实践的规范化诊疗方案，对进一步改善HCC诊疗效果和预后至关重要。

一、流行病学危险因素

1．已确定的危险因素

原发性硬化性胆管炎（PSC）。
胆管囊肿。
异常的胆管——胰管汇合畸形。
复发性化脓性胆管炎和肝胆管结石。
胆肠吻合术后的胆管炎症。
肝吸虫（东南亚及我国华南地区）。

2．可能的危险因素

乙型、丙型肝炎病毒感染。
HIV感染。
环境或职业毒素暴露。
糖尿病。

二、病理分型

1．大体类型：分为硬化型、结节型、乳头型

硬化型：胆管壁环形增厚，常伴管周组织的弥漫性浸润和纤维化。
结节型：坚硬不规则瘤结节突入胆管腔，与硬化型特征可伴随出现。
乳头型：质软而易碎的息肉样组织占据胆管腔。

2．显微镜下类型

胆管腺癌为主要组织学类型。
其他组织学类型少见，包括：肠型透明细胞腺癌、黏液癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、小细胞癌未分化癌、乳头状癌、浸润性癌等。
细胞分化程度、周围神经浸润、淋巴及微血管侵犯是影响HCC预后的主要显微镜下因素。

三、诊断

1．临床症状

早期多无明显临床症状。
中、晚期出现上腹痛、黄疸等。

2．实验室诊断（ⅡA推荐）

肝功能异常一ALT、AST、TBIL、DBIL、AKP、谷氨酰转移酶（GGT）、总胆汁酸（TBA）等。
推荐肿瘤标志物CAl9-9，联合CEA和CAl25等多项肿瘤标志物，可提高其鉴别诊断率。
出现梗阻性黄疸症状时，肿瘤标志物CAl9-9诊断特异性低。胆道引流减黄后CAl9-9仍维持高值，提示胆管癌可能性大。

3．影像学诊断

（1）超声（ⅡA类推荐）

合并胆道梗阻时可显示梗阻水平，胆囊可空虚，远侧胆管无扩张。
可评价肿瘤管腔内和管周侵犯的范围，多普勒超声有助于评价门静脉侵犯情况，必要时可考虑超声内镜（EUS）检查。
对明确肿瘤是否合并胆道结石、胆管囊状扩张等具有诊断价值。
对肿瘤肝外转移的诊断价值有限。

（2）CT（I类推荐）

增强扫描。
可以提供如肿瘤位置与大小，胆管梗阻水平与范围、血管侵犯、肝叶萎缩以及区域淋巴结转移和远处器官转移等的信息。
在评价肝动脉、门静脉受侵时的敏感性、特异性较高。
胆管癌主要成分多为纤维基质。造影剂存留在肿瘤内可能形成典型的延迟强化表现。
纵轴面成像可了解胆管腔内肿瘤侵犯长度和深度。

（3）磁共振成像（MRI，I类推荐）

对明确评估肿瘤侵犯肝实质、转移、肝萎缩和血管侵犯时诊断价值同CT检查。
磁共振胰胆管造影（MRCP）对了解胆道系统具有独特的诊断价值，在胆道成像上几乎可以替代经皮肝穿刺胆管造影（PTC）或经内镜逆行性胰胆管造影（ERCP），并能显示梗阻且分离的胆管。
MRCP在评价浸润型胆管癌纵向生长程度有独特的价值。
MRI成像结合MRI血管成像技术，对于判断肿瘤的血管侵犯，可以取得与血管造影相似的效果。

（4）PTC／ERCP（nI类推荐）

有创性检查手段，不建议作为单纯的诊断手段。
对合并梗阻性黄疸患者，可作为术前引流减黄的措施。应优先选择PTCD，可实现外和／或内引流，并可进行精细的胆道分支造影。
建议ERCP诊断明确后，应联合行肝内二级胆管ENBD胆汁外引流，避免实施ERCP胆道．肠腔内支架引流。后者合并较高的返流性胆管炎风险。
荧光原位杂交（Fluorescent in．situ hybridization，FISH）有助于细胞学检查阴性患者的诊断。对于硬化性胆管炎与胆管癌的鉴别，ERCP胆道黏膜上皮细胞刷检结合FISH能够有效提高鉴别诊断。

（5）正电子发射计算机断层显像（PET-CT，lI A类推荐）

由于HCC转移病理特点，正常大小的淋巴结可能已有转移，而增大的淋巴结可能是炎性增生，PET-CT对于诊断肿瘤淋巴结转移或远隔器官转移具有价值。
不建议常规应用于早、中期肿瘤的检查。

（6）腹腔镜探查（Ⅲ类推荐）

腹腔镜可考虑用于可切除患者的肿瘤分期，其他应用尚需临床试验验证。腹腔镜探查术前特殊准

备包括：

① PTBD／ERCP胆道引流

黄疸患者拟行大部肝切除（≥3～4个肝段），或存在胆道感染且药物治疗无效者需行术前胆道引流。另外，未来残余肝（FLR）胆道有创操作后，应进行引流；如肝内胆管已分离为肝段胆管，未来残余肝的多个肝段PTBD可能是必须的；如内镜或经皮肝胆道引流后发生肝段胆管炎，应该尝试紧急引流受累胆管；如未来残余肝术前不能被确定，建议先引流左肝内胆管。
无合并肝硬化、活动性肝炎者如拟行大部肝切除，总胆红素超过85 μmol/L（5 mg／d1）或未来残余肝（FLR）胆管扩张者，建议术前行胆道引流减黄、使总胆红素降至85μmoL／L（5 mg／d1）以下，并进行肝储备功能等评价，再实施肝切除手术。
合并肝硬化、活动性肝炎，或术前黄疸持续时间超过4周者，建议术前行胆道引流减黄，使总胆红素降至50μmol/L（3 mg／d1）以下再进行手术，以降低联合大范围肝切除术后发生肝衰竭的风险。

②PTBD（ⅡA类推荐）

拟行大部肝切除的梗阻性黄疸患者，术前需行胆道引流，根据所在中心条件进行多学科（MDT）讨论，共同制定胆道引流的策略和方式。
首选未来残余肝（FLR）肝叶的选择性单侧胆道引流。
存在肝内多肝叶胆管炎时，当单侧PTBD引流后胆管炎无明显缓解时需要行双侧胆道引流或多根引流。
在引流通畅的前提下，进行必要的胆道造影。建议应用抗生素预防造影后胆道感染。
PTBD放置内外引流管者，应保持管道引流通畅，或导管头端超过狭窄段后置人胆总管下段，以保留十二指肠乳头括约肌功能、降低反流性胆管炎风险。
PTBD单纯外引流者，当胆汁引流量较多或肝损害较重时，建议将引流胆汁过滤后经鼻肠管或经口回输，恢复胆盐的肠肝循环、维护小肠屏障功能，促进肝功能恢复及肝再生。

③ERCP胆道引流（ⅡB类推荐）

应当根据所在中心条件选择，并进行MDT讨论，共同制定胆道引流的策略和方式，遵循胆道引流的共同原则。
经内镜胆道支架内引流，尽管在舒适性、恢复胆汁肠肝循环上具有优势，但胆道逆行感染发生率高、置管后难以评价肿瘤范围，且不利于术中区域淋巴结清扫，应慎重考虑。
经内镜鼻胆管外引流，能够避免胆道逆行感染，建议ERCP操作时，导管头端置人未来残余肝（FLR）的肝内二级胆管支，并联合胆汁回输（方法同PTBD外引流后）。

④门静脉栓塞（PVE）（ⅡA推荐）

拟实施扩大肝切除术（≥5个肝段），患者术前行PVE有利于增加功能性未来残余肝体积，降低术后肝衰竭及死亡发生的风险。
梗阻性黄疸患者PVE前必须行未来残余肝（FLR）的胆道引流。
推荐先行胆道引流，使血总胆红素水平降至85μmol／L以下时再行PVE。利用CT 3D体积测量技术，通过划定肝段轮廓、肝叶段血管界限，计算全肝、未来残余肝FLR体积。测定时间：PVE前和PVE后2～4周。
未来残余肝（FLR）体积测量方法包括：直接FLR体积比：FLR体树全肝的评估体积（TELV）。由于HCC瘤体较小，对全肝体积的影响可以忽略不计。

标准化的FLR体积比：FLR／TELV

TELV=-794.41+1 267.28× BSA（体表面积）（Vauthey公式）

TELV=706.2×BSA（体表面积）+2.4（Urata公式）

PVE的适应证：未来FLR体积+肝储备功能

FLR／全肝体积（TLV）<>％：无肝脏基础疾病、靛氰绿15 min潴留率（ICG R15）<>％。

FLR／TLV<>％：合并慢性病毒性肝炎、肝硬化、脂肪性肝炎等肝脏基础疾病者（梗阻性黄疸引流后无黄疸及FLR胆管扩张），靛氰绿15 min潴留率（ICG R15）处于10％～20％。

PVE的绝对禁忌症：肿瘤的广泛转移（远处转移，FLR的多发肝转移）；明显的门脉高压症；靶门静脉已受侵闭塞。
PVE的相对禁忌症：区域淋巴结转移；凝血功能紊乱；肿瘤侵犯门静脉；肿瘤阻碍了安全的PVE路径；FLR胆道扩张（需要PVE前胆道引流）；轻度门脉高压；肾功能不全。

四、肿瘤分期

许多分期系统被推荐用于HCC的分期，但到目前为止还没有一个分期系统被广泛接受。目前临床较常用于HCC的有四个不同的分期／分型包括：

1．根据胆管受侵情况的大体的形态分期

Bismuth-Corlette分型（ⅡA类推荐），经典实用，但对患者的划分只是基于胆道受侵的水平和范围，而未考虑血管侵犯、淋巴和远处转移等其它信息，见表1。

2．组织病理分期

美国癌症联合委员会（AJCC）和国际抗癌联盟（UICC）的肿瘤TNM分期（I类推荐），基于病理组织学的标准术后评价肿瘤局部和远处转移的情况。

分期主要对肿瘤预后具有指导意义。见表2。

（1）肿瘤分期（T分期）

基于肿瘤数目、血管侵犯、及肿瘤肝外直接侵犯等三个主要因素进行分期。

TX原发肿瘤无法评估。
TD无原发肿瘤证据。
Tis原位癌。
T1肿瘤生长局限于胆管壁内，侵及管壁肌层及纤维组织层。
T2a肿瘤生长超出胆管壁侵及周围脂肪组织。
T2b肿瘤侵及邻近肝实质
T3肿瘤侵犯单侧门静脉或肝动脉分支
T4肿瘤侵犯门静脉主干或双侧门静脉分支；或侵犯肝固有动脉；或侵犯双侧二级胆管分支；或侵犯单侧二级胆管分支及对侧门静脉或肝动脉分支。

（2）淋巴分期（N分期）

基于存在或无区域淋巴结转移。区域淋巴结包括：位于肝门、沿胆囊管、沿胆总管、沿门静脉和肝动脉的淋巴结。

NX，区域淋巴结无法评估。
N0，区域淋巴结转移阴性。
N1，区域淋巴结转移阳性（胆囊管、胆总管、肝动脉和门静脉旁淋巴结）。
N2，腹主动脉旁、下腔静脉旁、肠系膜上动脉旁，和／或腹腔动脉淋巴结转移。

（3）远隔转移（M分期）

M0，无远隔器官转移。
M1，存在其它器官转移。

（4）结合T、N和M分期，HCC TNM分期（第7版，I类推荐）

3．根据肿瘤侵犯胆管和血管情况的分期

（1）Gazzaniga分期（II B类推荐）：增加了血管受侵犯的程度来评价肿瘤侵犯的程度，但肿瘤在胆管内扩散的评估方式具有局限性，使其在临床实践中的应用价值有限。见表3。

（2）MSKCC分期（II A类推荐）：根据Bismuth-Corlette分型评价胆道受肿瘤浸润程度，增加了对血管的侵犯和肝萎缩的评价，但分期中纳入肝萎缩的评判因素定义不清、且不完全符合临床实际情况，临床应用的实用性受限。见表4。

4．国际胆管癌工作组分期（ⅡB类推荐）

国际胆管癌工作组2011年发布了该分期（分类）系统，此分期吸收了Bismuth分期、TNM分期和MSKCC分期系统的内容，并纳人了新的变量因素。共有以下变量因素构成此分期系统：（1）肿瘤在胆管内的生长范围；（2）肿瘤大小；（3）肿瘤的病理大体形态；（4）门静脉受侵犯；（5）肝动脉受侵犯；（6）残余肝体积；（7）是否合并肝炎等肝脏基础疾病；（8）淋巴结转移；（9）远处转移。

尽管该分期（分类）系统纳入了多个可能影响HCC的手术及预后的危险因素，对其进行了比较全面评估和表述，但这一分期系统尚未得到大样本临床资料的验证。对HCC的可切除陛、术式选择及预后的预测作用及判别标准，此分期需要更多的研究报道进一步验证以明确。

五、治疗

1．手术治疗

是目前治疗HCC最为积极、有效的手段，彻底清除所有癌组织，为患者提供了唯一可能治愈和长期生存的机会。
强调实施尽可能包括胆管、肝脏等多切缘阴性的完整的肿瘤切除，恢复功能足够的残余肝的胆肠连续性。
根治性手术切除范围应包括：肝门部及胰腺上肝外胆管、区域淋巴结、部分肝脏（包括尾状叶）的整块切除。
建议Bismuth-Corlette III型肿瘤应常规联合肝脏全尾状叶切除。如尾状叶胆管低位汇入肝总管，Bismuth-CorletteⅡ型治疗亦建议联合肝脏全尾状叶切除。

（1）根治性切除的原则（I类推荐）

解剖性肝切除是胆管癌手术切除的标准术式。为达到R0切除，肿瘤近端和远端胆管切缘建议术中冰冻切片证实阴性。
肿瘤侵犯到双侧肝内二级胆管根部时（Bis-muth-Corlette 1V型），通常认为无法达到Ro切除。部分患者PVE后可实施左／右三叶的扩大肝切除术、获得R0切除的机会。
血管侵犯是预后的不利因素，但不是手术的绝对禁忌症，可联合受侵的门静Ⅳ肝动脉血管切除、重建。肿瘤对侧（依照Bismuth-Corlette分型法）的门静脉支受侵犯，或双侧门静脉支均被肿瘤侵犯，或沿门静脉主干纵轴广泛的肿瘤包绕、门静脉梗阻是R0切除的禁忌症。
联合受肿瘤侵犯的肝固有动脉主干或双侧肝动脉切除，并不是肿瘤切除的绝对禁忌症，但未重建肝动脉血流术后发生胆汁瘤、感染的风险较高。
毗邻器官受肿瘤直接侵犯并不是手术切除的绝对禁忌症。
组织学证实的远处转移（腹腔、肺、预保留叶肝转移等）和超出区域淋巴结（腹腔动脉、腹主动脉旁、胰头后淋巴结）范围的淋巴结转移，是手术切除的绝对禁忌症。
非接触（No-Touch）切除技术包括肝门非解剖式整块切除、扩大右半肝及尾状叶切除，以及门静脉切除重建。适用于右肝管侵犯为主的患者，术后肝功能不全的风险可能增加，但远期疗效优于传统切除。

（2）腹腔淋巴结清扫（I类推荐）

推荐根据日本JSBS分期，将肝门部胆管癌的淋巴结转移分为区域淋巴结和非区域淋巴结。Nl、N2站定义为区域淋巴结（Regional lymph node）。
N1：肝十二指肠韧带淋巴结（12组），根据周围的关系分为肝门横沟内（12h），胆道旁（12 b），胆囊管旁（12e），门静脉后（12p），肝固有动脉旁（12a）。
N2：胰腺后上（13a）和沿肝总动脉旁淋巴结（8a、8p）。
N3：腹主动脉（16al、16a2、16bl、16b2），腹腔干（9组），肠系膜上动脉根部（14p、14d）或胰前（17a、17b）和胰腺后下（13b）淋巴结。
建议R0切除须同时进行规范的区域淋巴结骨骼化清扫术，清扫范围应包括Nl站及N2站淋巴结，并能提供准确的分期信息。而不准确的分期会影响切除后治疗的选择，后者可能会影响预后。
当已经确认区域淋巴转移，扩大的淋巴清扫未必能改善预后，但可提供更准确的分期信息。