复发性流产的致病因素探讨

天使爱不爱美丽 2016-09-09

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关键词复发性流产滑胎免疫因素主动免疫肾虚

复发性流产( recurrent spontaneousabortion，RSA) 是指一对夫妇发生2 次或2 次以上的自然流产，其发生率约为5%。属中医学“滑胎”范畴，它是妊娠期常见的一种并发症，西医学病因包括遗传因素、内分泌异常、内生殖器官解剖异常、自身感染因素、母体自身疾病、环境因素、心理因素等。除此之外，临床上仍有50% ～ 60%患者病因不明，称为原因不明复发性流产( unexplained recurrent spontaneous abortion， uRSA) 。随着生殖免疫学的飞速发展，近年研究认为，大多数URSA 是由免疫功能异常引起。西医学对复发性流产的治疗的研究，也多集中在免疫治疗领域。中医家对“滑胎”的诊治多以“肾虚”出发，同时注意旁顾心、肝、脾等脏腑功能的异常。

西医学

1 病因

1．1 遗传基因缺陷 早期自然流产的发生大多数与胎儿染色体异常有关。研究表明，早期流产特别是孕龄不足68 周者，有50%60%胚胎染色体异常。染色体异常有结构异常和数量异常2 种，其中结构异常主要包括缺失、易位、倒位和重复4 种，易位和倒位在RSA 的相关报道中最为常见。数量异常可分为非整倍体和多倍体，性染色体非整倍体异常是RSA 常见的原因之一。因此，许多学者极力主张在第一次不明原因流产、畸胎、死胎等之后，应立即做染色体检查，包括夫妇双方、胚胎和胎儿。

1．2 免疫功能异常 孕期母体对胚胎抗原的免疫耐受是一种动态的免疫耐受，其中任何一种因素失去平衡即可导致母体对胚胎的免疫排斥，引起流产。免疫因素引起的RSA 主要分为两类，即同种免疫型RSA 和自身免疫型RSA。同种免疫型约占65%，可能与母体对胎儿父系抗原低反应性有关，主要表现为封闭抗体缺乏；自身免疫型约占35%，病人体内可检出多种自身抗体，如抗磷脂抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、甲状腺自身抗体等。细胞免疫功能的异常，也与流产的发生有密切关系。

1．2．1 封闭抗体( BA) 生殖免疫学的观点认为妊娠是一种成功的半同种移植。胎儿携带的父系抗原，正常妊娠时母体血清能产生一种特异性活性抗体即封闭抗体( BA) ，目前认为封闭抗体可在首次妊娠时出现，抑制母体淋巴细胞识别父体抗原，以保护胎儿及滋养层，在妊娠晚期下降，分娩后36 周又上升，以后持续存在。由于BA 能够抑制夫妇双方混合淋巴细胞反应，抑制母体细胞对滋养层细胞的作用，阻止了胚胎滋养层受到免疫攻击，有助于维持正常妊娠，因此，BA 缺乏时则导致RSA。故BA 产生与否可作为判断妊娠结局的重要因素。目前国内外普遍认为，BA 缺乏是引起原因不明复发性流产的的主要病因之一。如果妊娠时母体缺乏足够的保护性抗体BA，可能引起母体对胎儿的免疫排斥。

1．2．2 抗磷脂抗体( APA) APA 是针对各种带阴性电荷磷脂抗原的多种抗体的总称，包括抗心磷脂抗体(ACA) 、狼疮抗凝物(LCA) 、抗磷脂酰丝氨酸抗体(APS) 、抗磷脂酰乙醇氨抗体(APE) 、抗磷脂酰肌醇抗体( API) 、抗磷脂酸抗体 (APA) 、抗磷酸甘油抗体等。在临床和研究上最重要的2 种是LCA 和ACA，并把后者作为抗磷脂抗体的代称。Ulcova－GallovaZ等学者认为，育龄期妇女体内APA 异常是生殖障碍的危险标志，可损伤胎盘血管，从而导致流产的发生。ACA 可导致不良妊娠结局，ACA 的IgG 抗体滴度与胚胎丢失率呈明显正相关。由于引起胎盘血管微血栓形成，使胚胎血供不足，缺氧损伤而流产。

1．2．3 ABO 血型抗体 ABO 血型抗体的产生是由于母胎血型不合，母体在胎儿红细胞刺激下产生抗胎儿红细胞的抗体，可引起胎儿、新生儿溶血，甚至死胎。多见于母体血型为O 型，胎儿为A 型或B 型者。并非所有ABO 血型不合的夫妇母胎血型也不合，这与夫妇血型为杂和还是纯和有关。AB 血型母体只形成IgM 抗体，不能通过胎盘屏障，而O 型母体对AB 抗原均可产生IgG 抗体，可通过胎盘屏障，所以O 型母亲易发生RSA。而李晓荣发现，反复自然流产患者当中不仅是ABO 血型为O 型者容易发生自然流产，而且ABO 血型为A 型的患者更容易发生自然流产。在ABO 血型为A 型的USA 患者中，其丈夫ABO 血型为O 型的发生概率较高，丈夫ABO 血型为A 型也容易发生自然流产，仅次于O 型。

1．2．4 抗精子抗体( AsAb) 精液内存在多种抗原，在女性生殖道内经宫颈上皮吸收后产生免疫反应，导致血液和生殖道局部产生AsAb。影响精子活动力和卵子受精过程导致不孕，但不能解释为复发性流产的直接病因，只能从侧面提示患者体内免疫功能紊乱，影响胚胎的正常发育。国内外一些学者证明，ASAb 是机体对精子抗原产生自身或同种异体免疫反应的产物，证实ASA 有抗生育作用及不孕

作用。

1．2．5 抗子宫内膜抗体( EMAb) EMAb 是一种器官特异性自身抗体，可与子宫内膜细胞中的抗原特异性结合，激活补体系统，局部产生免疫病理变化，直接影响子宫内膜腺体功能，导致营养胚胎的糖原等分泌不足，使着床的胚胎发育不良，最终造成流产。李素霞等研究发现流产组患者体内EMAb 阳性率为11．5%，高于对照组2．0% ( P ＜0．05)。患者体内的检出率明显高于正常对照组，表明抗生殖抗体与不明原因反复自然流产有一定关联性。

1．2．6 抗甲状腺抗体(ATA) ATA 是一种以自身甲状腺组织作为靶抗原的自身抗体。主要分为3 种，抗甲状腺过氧化物酶抗体，抗甲状腺球蛋白抗体和抗促甲状腺素受体抗体，其中与RSA 关系密切的为前2 种。黎四平等研究说明，流产组ATA 总阳性率22．6%，正常对照组8．0%，流产组阳性率明显高于对照组( P ＜ 0．01)。甲状腺激素可直接影响到血管成纤维细胞生长因子和细胞因子以及滋养细胞增殖、生存及入侵。此外，甲状腺自身抗体的存在，可能是基础的细微变动中甲状腺储备的标记。

1．2．7 细胞因子 ①辅助性T 细胞细胞因子失衡: CD4 +细胞可分为Th1 和Th2 两个亚群，近年来，普遍认为复发性自然流产的发生与Th1 /Th2( 辅助性T 细胞) 失衡、Th1 细胞表达上升、Th2 细胞表达下降有关。正常早孕妇女以Th2 免疫为主，RSA 患者以Th1 免疫为主，RSA 患者与正常早孕妇女比较，Th1 /Th2 比例失衡。②NK 细胞亚群失调: 早孕时蜕膜组织出现大量的免疫细胞，其中以人体固有免疫细胞———NK 细胞含量最丰富。NK 细胞是非特异性免疫活性细胞，其细胞表面标志为CD56 + 分子，根据膜表面标记，可分为两个亚群，即CD56 + CD16 + ( 90%) 和CD56 + CD16 ( 10%) 。前者可导致母体免疫系统对胚胎免疫排斥和杀伤作用，后者则起免疫耐受和保护作用。研究发现，对比正常妊娠孕妇，原因不明复发性自然流产患者蜕膜中CD56 +CD16 + 细胞显著增多，而CD56 + CD16细胞明显降低。流产妇女外周血CD4 +、CD25 +、Tr 的数量明显降低。

1．3 内分泌因素 胚胎着床及其继续发育依赖于复杂的内分泌系统彼此协调，任何一个环节失常都可致流产。黄体功能不全是孕早期自然流产的常见原因。而高浓度孕酮可抑制子宫平滑肌的收缩，降低子宫的敏感性，对增大的子宫起着明显的镇静作用，保证胚胎发育维持妊娠，对早期妊娠的支持十分重要。据资料统计，习惯性流产中由黄体功能不足引起者可占23%67% 或40%60%。另外，甲状腺功能紊乱、严重糖尿病也可引起反复的自然流产。反复性早期流产、胚胎停育与内分泌激素水平异常有十分密切的关系，特别是与泌乳素高和或雌激素低有很大关系，合适的内分泌激素水平对保证胚胎发育和妊娠的维持具有重要的作用。研究表明，将近1 /5 的反复流产患者有高雄激素血症，且其中83%再次流产。

1．4 解剖因素 子宫先天性的发育失常，如子宫畸形( 单角子宫、双角子宫、残角子宫、双子宫、子宫纵隔等) 因子宫腔狭小、血液供应不足或胚胎着床不固等原因导致流产。

子宫损伤，如子宫腔粘连、宫颈重度裂伤、宫颈内口松弛等导致胎膜早破而发生流产。子宫器质性病变，如子宫肌瘤可影响胚胎着床和发育而导致不孕及流产。

1．5 感染因素 随着各种微生物检测技术的发展，已证实某些病原微生物与习惯性流产的发生有一定的关系，如TORCH( 弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒) 感染与自然流产具有一定关系，其对胎儿的危害程度与母体TORCH 感染状况有关。相关的微生物包括解脲支原体( ureaplasma urealyticum，UU) 、沙眼衣原体( Chlamydiatrachomatis， CT) 。UU 对子宫内膜有直接的毒性作用，可引起胚胎发育停止而流产。CT 是一种特殊的寄生微生物，可诱发子宫内膜局部组织的自然免疫反应，促进胚胎组织丢失。并有可能诱发子宫内膜抗体、抗精子抗体、抗心磷脂抗体的产生。因此，孕前有效治疗UU 和CT 的感染及其并发症，

是防止妊娠早期流产的重要步骤。

1．6 全身性疾病及心理因素 若妊娠期患全身性感染，严重贫血或心力衰竭、慢性肾炎或高血压久不治愈亦可导致反复自然流产。部分孕妇怀孕后，情绪很紧张，这种紧张使机体处于一种应激状态，破坏了原来的稳定状态，使体内神经、免疫及内分泌发生紊乱。随着社会的发展及人们思想的解放，对婚前性行为及婚外性行为的宽容态度，导致许多女性意外怀孕并不得不选择流产，流产存在大出血、感染、术后月经失调、继发不孕、手术意外甚至危及生命的风险，对女性的生理和心理造成极大地伤害，尤其在心理方面更是有着持久的影响。

1．7 外界不良因素的影响 外界不良因素( 包括物理、化学因素等) 及不良的生活饮食习惯可影响生殖细胞的功能，受孕后则易发生反复自然流产、死胎、早产、胎儿畸形等。在人类的生活、工作环境中，不可避免总要接触一些有害因素，这些因素超过一定限度必然对机体产生不良影响，已知致流产的环境因素是多种多样的，如X 射线、微波、超声波、吸烟、饮酒、咖啡等等，都能增加流产的危险性。

2 治疗及预后

因染色体异常所致的复发性流产尚无有效的治疗方法，仅能进行产前遗传学咨询与诊断，其预后最差。

其他治疗: 自1981 年Taylor 等首次采用血白细胞输入成功治疗RSA 以来，世界上许多国家和地区尝试采用各种主动免疫方案治疗RSA 患者，均取得了较满意的妊娠成功率。国内学者林其德等( 1996 年) 也将主动免疫疗法成功的应用于URSA 患者的治疗。目前国内外常用淋巴细胞主动免疫疗法，即采用丈夫或者第三方淋巴细胞的主动免疫治疗。刘艳秋等、彭婀娜研究均证实主动免疫治疗，能有效刺激RSA 患者产生封闭抗体，并显著提高临床妊娠率及再次妊娠率，疗效确切。武美丽、HuiYang等研究提示主动免疫治疗可通过上调原因不明复发性流产患者CD4 +CD25 + Treg 的比例，调高妊娠成功率，说明CD + 4CD + 25Treg可作为新的生物标记物来检测主动免疫治疗效果。张燕等研究亦证实，RSA 患者经配偶淋巴细胞免疫治疗后，对配偶CD3 + 细胞、CD4 + 细胞、CD8 + 细胞的封闭率均较治疗前显著提高。

免疫球蛋白( IVIG) 含有抗胎盘滋养层抗原的独特型抗体及抗独特型抗体，有利于自身抗独特型抗体产生不足的RSA 患者，已取得较好的疗效，但目前尚无明显的IVIG应用的指征。

梁秀清等用免疫抑制剂如泼尼松、甲基氢化考的松等治疗抗精子抗体、APA 以及自身就有复发性流产的患者，目前治疗方案也尚未统一，有待进一步研究。有人认为在护理过程中对患者采取积极的心理护理是必要的，现在高压氧治疗及心理治疗，亦受到很多医者的重视。

3 预防

有学者认为，自然流产是一种优胜劣汰的自然规律，无需治疗。而面对大量有迫切生育要求的病人，解决她们的生育问题，对家庭和睦及社会安定都将起到积极的作用。

经过大量的临床证实，多数习惯性流产是可以治疗成功的，关键就在于掌握其复杂的病因，有针对性的治疗，并注重预防的重要性，做到未病先防，既病防变。

鉴于复发性流产的病因多种多样，故对复发性流产的防治重在孕前病因筛查，寻求病因，从而治病求根。复发性流产病因筛选项目主要包括病史采集、妇科检查、B 超检查、夫妻双方染色体核型分析、内分泌检查、自身抗体检测、全身免疫功能检查、妊娠特异免疫抑制物检查等。以求及时发现、及早纠正。部分生殖器的异常，如宫颈机能不全者可作宫颈缝合、降低流产发生率；对有子宫器质性病变者如子宫肌瘤等，可以根据情况进行手术治疗。免疫功能异常者，可进行主动免疫治疗或被动免疫治疗；内分泌紊乱者，应及时纠正内分泌，降低流产率；有病毒感染者，应先治疗感染后再尝试妊娠，以保证活产率，符合优生优育学标准。

已孕妇女应查明原因，进行“有的放矢”的治疗，做好围产期的保健，以提高临床活产正常胎儿率，如确因各种因素不能保留或发现胎儿畸形等情况，则应从母儿两方面考虑，权衡利弊，适时终止妊娠，以保证优生优育。

4 存在的问题与展望

有关RSA 免疫学机制方面的研究仍在进行中，各种免疫疗法治疗RSA 患者，也有很多成功的报道，但是RSA 确切发病机理还未完全明了，有待做进一步的深入探讨。同时也应注意到主动免疫可能导致过敏、输入传染源( 如肝炎、梅毒、艾滋病等病毒) 及可能导致潜在的自身免疫疾病加重，提示我们对治疗方法改进的同时，应寻求其他能诱导母胎免疫耐受的新方法、新途径。

IVIG 治疗免疫异常导致的RSA 效果是确定的，但是，目前尚缺乏明确的免疫指标来识别和筛选适合应用IVIG的RSA 患者，治疗方案也尚无统一，加之IVIG 相对昂贵，能否缩短疗程等问题有待于进一步的研究。

中医学

复发性流产的中医病证名为“滑胎”，该病最早见于巢元方的《诸病源侯论》。将滑胎作为疾病命名，首见于叶天士《叶氏妇科论治·安胎》。历代医家大多将该病的病位定于肾、脾、肝，认为其主要病因病机为肾虚则冲任不固，胎无所系；脾虚则冲任气血不足，胎无所养；脾肾气虚，则胎无所载，导致“养胎、系胎、载胎”三要素失调，不能维持胚胎健康发育，而致陨堕。对于本病的诊治，证型以肾虚、气血虚弱、肝郁、血热、血瘀多见，治则多以补肾、益气养血、疏肝解郁、清热、活血为主。如，尤昭玲教授从益肾出发，同时注意理脾、疏肝、宁心、化瘀以安胎。

《傅青主女科》认为，子宫是心肾交合的场所，因此，也有人认为，滑胎病“心肾不交是其基本病机，补肾宁心是其基本治则”，同时辅以心理护理。也有人同时脾肾同重，以“益脾胃、养肝肾、扶中气为安胎的根本法”。多数医者赞同预培其损，如认为月经作为外在表现，其异常反应出机体“肾气—天癸—冲任—胞宫”的功能异常，即月经异常为胎孕异常的根本原因，因此对月经病的辨证施治成为治疗滑胎“预培其损”最好的预防性治疗措施。