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董格 初诊：2015年3月30日。辛某某，25岁。因“同居未避孕至今未孕2年”就诊。 初潮为15岁，平素月经周期25，经期6天，经量中等，色红，无痛经，经前无乳胀。末次月经3月7日来潮。男方精液正常。生育史：0-0-1-0（自然流产）。3月9日（周期第3天）辅助检查：FSH33.25IU/L，LH6.39IU/L，E2<5PG/ML，T4.73nmol/L，PRL13.67NG/ML，甲状腺功能正常。2013年12月输卵管造影：右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管通畅。2015年3月30日-2015年11月23日期间予助孕治疗，2015年11月23日查封闭抗体CD3-BE-0.8，CD8-BE-0.9。舌淡红，苔薄白，脉细。 中医诊断：不孕症。西医诊断：继发不孕，卵巢功能早衰，右侧输卵管通而欠畅，封闭抗体阴性。 首先解决封闭抗体异常问题。 治则：补益中气。 方药：补中益气汤（黄芪30g，党参15g，白术10g，当归6g，柴胡5g，升麻5g，陈皮6g，炙甘草6g），14剂。 二诊：2015年12月11日。末次月经12月3日来潮。 方药：中药守上方，14剂。 三诊：2015年12月25日。无不适。 方药：中药守上方加生地黄15g、紫草12g，7剂。 四诊：2016年1月2日。无不适。末次月经12月8日来潮，至今未净。 方药：补中益气汤加紫草10g、枇杷叶10g，21剂。 五诊：2016年3月9日。末次月经2月16日来潮，2月21日净，量中等，偶有经前乳胀。 方药：黄芪逍遥散加益母草12g、香附10g、八月札10g，7剂。 六诊：2016年3月21日。无不适。 方药：补中益气汤，14剂。 七诊：2016年4月8日。末次月经4月6日来潮。 方药：补中益气汤，14剂。 八诊：2016年6月7日。末次月经5月31日来潮。 方药：补中益气汤，14剂。 九诊：2016年6月23日。复查封闭抗体：CD3-BE0.1，CD4-BE0.7，CD8-BE0.4。 按语：在正常孕妇的血清中，存在一种抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它可抑制淋巴细胞反应（MLR），封闭母体淋巴细胞对培养的滋养层的细胞毒作用，防止辅助T细胞识别胎儿抗原的抑制物，并可阻止母亲免疫系统对胚胎的攻击。封闭同种抗原刺激的淋巴细胞产生巨噬细胞移动抑制因子（MIF），故称其为封闭抗体。 现代生殖免疫学认为，妊娠是成功的半同种移植过程，在母体免疫功能正常时，既保护母体不受外来微生物的侵犯，又对宫内胚胎移植物不发生免疫排斥反应，并维持妊娠的继续。自然流产连续发生二次或二次以上者为反复性自然流产(RSA)，约占总妊娠数的0.5%～3%，其发病机制复杂，涉及遗传学、生殖内分泌学等多种病因， 原因不明者约占41.18%～60.00%，其中80%与免疫因素有关。 封闭抗体(antiphospholipid antibody, APLA)是人类白细胞抗原(Human Leukocyte Antigen-HLA)、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原(TLX)等刺激母体免疫系统，所产生的一类IgG型抗体。研究认为，孕妇血中的APLA可以表现以下作用： (1)APLA中和同种异体抗原，而不使胎儿受到排斥； (2)抗体直接作用于具有免疫能力的细胞如:CTL细胞、NK细胞等； (3)直接结合到靶细胞的抗原上，从而降低它们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。以往研究认为，反复自然流产的发生与母体缺乏APLA有关，流产次数越多的患者，其体内APLA缺乏的可能性越大。APLA的产生不足，母体对胎儿产生强烈的排斥现象，发生于孕早期可出现反复自然流产，孕晚期则可出现妊娠高血压疾病、胎儿宫内生长受限、甚至出现胎死宫内。因此对反复自然流产患者进行APLA检测是非常有必要的。 HLA是位于人6号染色体短臂的一种高度变态性的紧密连锁基因群，是一类存在于各种组织及有核细胞表面并可引起强烈排斥反应的抗原，它所编码的主要组织相容性复合物（Major Histocompatibility Complex, MHC）在特异性免疫中处于中心地位，经典的HLA抗原在胎盘无表达，而HLA—G在胎盘绒毛外细胞滋养层特异表达。反复自然流产的夫妇含有相同的HLA抗原的频率高于正常夫妇，过多的共有抗原阻止母体对妊娠胚胎作为异体抗原的辨识，不能刺激母体产生足够以维持妊娠所需的APLA，由于缺乏抗体的调节作用，母体免疫系统面对胚胎产生免疫攻击而导致流产。由于HLA基因的遗传多态性，个体之间细胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低，构成了同种免疫。正常妊娠中，夫妇HLA抗原不相容，胚胎所带的父源性HLA抗原(滋养细胞表面)能刺激母体免疫系统并产生APLA，即抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体(APLA)，它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA抗原结合，覆盖来自父方的HLA抗原，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥。 国内外学者一致认为RSA是由于母体不能识别父方抗原而产生保护性反应所致，临床采用配偶淋巴细胞免疫治疗诱导母体产生同种免疫反应，从而出现APLA及微淋巴细胞毒抗体，使母体免疫系统不易对胎儿产生免疫攻击，使妊娠继续。部分学者认为，RSA与母体存在特异性的流产易感基因或单体有关，这种易感基因或单体可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁。含有易感基因或单体的母体对胚胎抗原呈低反应状态，同样不能产生APLA，使胚胎遭受母体免疫系统的排斥而发生流产。 临床上对于反复性自然流产的患者，进行APLA的检测是非常必要的。对于APLA阴性的患者，可有针对性地选用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法，因为这些患者的流产次数越多，体内免疫系统紊乱越严重，若没有针对性有效的免疫干预，她们很难有机会成为母亲。自1981年Taytor和Beer等创立了RSA淋巴细胞主动免疫疗法，经过20余年的临床研究表明，免疫治疗确能有效阻止APLA缺乏性RSA。国内外不同学者对原因不明性反复自然流产患者进行淋巴细胞免疫治疗后，妊娠成功率达72.73%~86.2%，且未发现对母、儿的副反应，APLA的阳性率明显高于治疗前，而APLA阳性者再次妊娠的成功率明显高于阴性者。 检查对于反复性自然流产的患者先进行APLA检查，如果APLA阴性，则采用丈夫淋巴细胞主动免疫疗法。具体疗程为妊娠前注射治疗3-4次，复查APLA，如APLA转为阳性，则可计划受孕（包括监测排卵、促排卵、人工授精、试管婴儿等），如APLA仍为阴性，则需继续注射治疗，直至APLA转为阳性后再考虑受孕，妊娠后加强注射治疗3次。大量研究证实淋巴细胞免疫治疗RSA有效安全，并且APLA对再次妊娠结局有良好的预示价值。 马老师封闭抗体缺乏，即免疫识别功能低下是由于人体气虚引起的。而补中益气汤是方药中补气升阳的一个经典方：方中重用黄芪，味甘微温，入脾肺经，补中益气，升阳固表，。配伍人参，炙甘草、白术补气健脾，与黄芪合用，以增强其补益中气之功。血为气之母，气虚时久，营血亦亏，故用当归养血和营，协人参、黄芪以补气养血；陈皮理气和胃，使诸药补而不滞。并以少量升麻、柴胡升阳举陷，协助黄芪以升提下陷之中气，《本草纲目》谓：“升麻引阳明清气上升，柴胡引少阳清气上行，此乃禀赋虚弱，元气虚馁，乃劳役饥饱，生冷内伤，脾胃引经最要药也”。李东垣每以芪、柴、升三药同用，为补气升阳的基本结构。炙甘草调和诸药。诸药合用，使气虚得补，气陷得升。患者中气得补，自然免疫功能上升，服用98帖药后封闭抗体转为阳性。 查找文献可发现浙江省新华医院，浙江省中医院亦有相关的治疗经验：观察补中益气汤为主方治疗封闭抗体缺乏的母-胎免疫识别低下型反复自然流产(Recurrent Spontaneous Abortion,RSA)患者的临床疗效。方法:以单向混合淋巴细胞反应封闭试验检测封闭抗体,选取封闭抗体缺乏的RSA患者51例,随机分成两组:一组为中药组(治疗组),共22例,给予补中益气汤治疗;另一组为免疫组(对照组),共29例,以配偶淋巴细胞体外诱生免疫疗法治疗,比较治疗后两组患者的封闭抗体各指标上升情况。结果:经治疗后中药组和免疫组的BE-Ab1、BE-Ab2均较治疗前明显上升(分别为P<0.01,P<0.05);但对流式细胞术分析的抗CD3-BE、抗CD4-BE及抗CD8-BE无明显改善作用(P>0.05)。中药组和免疫组的BE-Ab1、BE-Ab2平均值都随着治疗次数的增加而呈逐渐上升趋势。结论:补中益气汤使可使RSA患者的BE-Ab1、BE-Ab2明显上升,并使BE-Ab1、BE-Ab2随着治疗次数的增加而逐渐上升、封闭抗体正常时妊娠成功率较缺乏时明显上升。由本研究得出:补中益气汤和配偶淋巴细胞体外诱生免疫疗法治疗RSA患者的临床疗效相近。 |
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