同种免疫型复发性流产

同种免疫型复发性流产
一、同种免疫型复发性流产
同种免疫型复发性流产：是指母体对胚胎之父系抗原识别异常而产生免疫低反应性，导致母体封闭抗体（APLA）缺乏和其它的细胞免疫及体液免疫异常，使得胚胎遭受异常免疫系统的攻击而造成的复发性流产。
二、维持正常妊娠的免疫学作用机制
在一定意义上说，妊娠相当于一次成功的同种异体移植。胎儿所携带的父系白细胞抗原（HLA）刺激母体免疫系统，产生各种免疫细胞参与的排斥反应，但实际上母体却对胎儿形成免疫耐受。这种耐受状态的形成机制复杂，涉及体液免疫、细胞免疫、免疫遗传、子宫免疫防护等方面，如母胎间存在解剖和免疫屏障、胚胎抗原的免疫学特性、胚胎滋养细胞表面HLA的表达模式。母胎界面的免疫活化与抑制之间的平衡调控对胚胎及胎儿的生长发育起着至关重要的作用。各种免疫因素通过有机协调形成网络，达到母胎间免疫关系的平衡，从而使妊娠得以维持。如果这种免疫平衡遭到破坏，则胚胎遭受免疫攻击而流产。
三、复发性流产的免疫流行病学
复发性流产是一种常见妊娠并发症。除少数受患夫妇因内分泌、染色体异常及生殖道畸形或占位性病变等因素外，80%以上原因不明。
在所有复发性流产病因中，封闭抗体缺乏占了病因构成的大部分，而且可能
是原发性流产和继发性流产的共同病因。流产次数越多的患者，其体内封闭抗体缺乏的可能性越大。
1.原发性流产的免疫病因组成：李大金研究发现，封闭抗体缺乏占31.4%，
透明带抗体阳性占20.4%，磷脂抗体阳性占8.5%，ABO血型抗体阳性占8.4%，尚有31.3%的患者原因不明。
2.继发性流产的免疫病因组成：封闭抗体独特型-抗独特型抗体网络紊乱占39.4%，磷脂抗体阳性占31.3%，ABO血型抗体阳性占22.4%，6.8%的患者原因不明。
四、复发性流产的免疫病因分类
1.母胎同种免疫识别低下型：这种类型主要呈现封闭抗体缺乏，是复发性流产的主要病因类型。原发性流产常表现为封闭抗体及封闭抗体的独特性抗体共同缺乏，而继发性流产仅表现为封闭抗体的独特性抗体缺乏。
2.母胎免疫识别过度型：包括自身免疫异常型（如透明带抗体、磷脂抗体等）及同种免疫异常型（母胎ABO血型不合）两类。
3.母胎免疫识别紊乱型：小部分复发性流

产患者一方面表现为封闭抗体缺乏，显示母胎同种免疫识别低下，另一方面又表现出自身免疫及同种免疫损伤作用异常增高。
五、同种免疫型复发性流产的发病机制
1．白细胞抗原与同种免疫型复发性流产
正常妊娠时，夫妇HLA不相容，胚胎所带的父系HLA能刺激母体免疫系统并产生抗配偶淋巴细胞的特异性IgG抗体，它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥，被认为是维持妊娠所必需的封闭抗体。反之，当妻子在遗传学上与其丈夫是纯合子时，与丈夫共有HLA，特别是D/DR抗原系的相似性高，则不能刺激母体产生维持妊娠所需要的封闭抗体，母体免疫系统容易对胎儿产生免疫学攻击，将胎儿作为异物排斥而造成流产。大量证据表明，复发性流产的夫妇具有共同HLA的频率较正常对照组显著增高，并发现与复发性流产相关的抗原主要表现在HLA-D散点上。配偶间D/DR抗原的相容性越高，复发性流产的发生率也越大。另外，也有研究发现当夫妇高度共有HLA-A、HLA-B位点时，复发性流产的发生率也明显高于正常对照组。
⑵易感基因单元型和易感基因与RSA:众多研究发现RSA患者存在易感基因和易感基因单元型，且不同种族间的基因位点存在差异。这种易感单元或单元型可能存在于HLA复合体内或与其紧密连锁的基因组内，导致母体对胚胎抗原反应不足或产生不适当的免疫反应，最终造成T细胞抗原识别异常和免疫反应异常。
⑶胚胎滋养细胞HLA分子表达与RSA：滋养细胞有独特的HLA表达模式，即合体滋养细胞和细胞滋养细胞表面都缺乏经典的HLAⅠ、HLAⅡ类分子的表达，但绒毛外滋养层有非经典的HLA-G分子表达，这种独特的HLA表达模式尤其是HLA-G的表达可能在维持正常妊娠和导致病理妊娠的机制中发挥重要作用。如果HLA-G表达异常或在接触HLA-G时释放细胞因子异常，则会对滋养层产生免疫攻击，导致流产、妊娠期高血压疾病等。
HLA-G在母胎界面中的作用可归纳为以下4点：
①HLA-G高度表达在与母体蜕膜接触的滋养层细胞上，使滋养层细胞能向子宫蜕膜内浸润，完成胎盘形成和重铸的过程；
②HLA-G可以直接或间接抑制自然杀伤细胞（NK细胞）细胞的杀伤作用，从而降调母体的免疫反应；
③HLA-G与Tc（细胞毒性T细胞）结合，抑制Tc的杀伤作用；
④调节蜕膜和外周单核细胞的细胞因子释放，使TNF(肿瘤坏死因子)-α和IFN（干扰素）-γ降低，IL（白细胞介素）-4升高，促使Th1/Th2细胞因子的平衡并向Th2偏移，有利于妊娠的进行。
2.细胞免疫与同种免疫型复发性流产
⑴自然杀伤细胞与同种免疫型复发性流产：NK细胞又称大颗粒淋巴细胞(LGL)，是一种骨髓源性细胞。正常子宫内膜NK（uNK）细胞数量较少， uNK细胞数量在月经周期及妊娠前后的变化最为显著，在围着床期迅速增加，从增生晚期到分泌晚期NK细胞的比例由26.4%上升到83.2%，但在孕20周后uNK明显减少，至孕晚期完全消失，uNK细胞与胚胎着床有重要关系。uNK细胞可分为两种亚群：①CD56＋CD16＋，具有免疫杀伤作用；②CD56＋CD16－，对胚胎有免疫防护作用。
NK细胞的作用：①促进胚胎粘附、植入及胎盘发育；②调控滋养细胞的入侵；③胎盘血管重建；④免疫识别和保护。
⑵T淋巴细胞与同种免疫型复发性流产：正常增生期子宫内膜中T淋巴细胞占45%，分泌期及妊娠早期由于uNK细胞数量的增加T的数量相对减少，仅占5%～10%。RSA外周血T淋巴细胞亚群中CD3＋T细胞的数量与正常非孕妇比较无差异，而CD8＋T细胞的比例显著上升，CD4＋T细胞无明显变化， CD4＋/ CD8＋比例显著上升。
CD4＋CD25＋调节性T细胞(CD4＋CD25＋Tr)和NKT是近年来发现的两种新的T细胞亚群。正常妇女外周血存在一定数量的CD4＋CD25＋Tr细胞，发挥免疫抑制功能，在妊娠时诱导母胎免疫耐受，使妊娠获得成功。流产妇女外周血CD4＋CD25＋Tr细胞数量减少，其诱导母胎免疫耐受的作用减弱，从而使胚胎遭受免疫攻击而流产。
⑶巨噬细胞与同种免疫型复发性流产：分泌期及妊娠早期受高水平激素的影响，子宫内膜巨噬细胞数量从增生期的10%～15%增加至20%～25%，同时分泌多种细胞因子，这些因子参与子宫局部细胞因子的网络形成，调节细胞的代谢、生长、分化，尤其是滋养细胞的功能，抑制免疫反应，松弛子宫平滑肌，从而影响胚胎的着床及其后的生长发育。巨噬细胞在母胎界面的免疫耐受形成中起枢轴作用。
3.Th1/Th2细胞因子平衡与同种免疫型复发性流产
T淋巴细胞简称T细胞，占外周血淋巴细胞总数的65～70%, 主要功能是介导细胞免疫应答和调节免疫。T细胞根据其分泌的细胞因子和功能不同，可进一步分为Th1和Th2细胞。
Th1型免疫反应通过免疫细胞分泌的细胞因子IL-1、IL-2、TNF等执行，表现为免疫杀伤；而Th2型免疫反应通过IL-4、IL-6、IL-10等进行，表现为防护或免疫营养。正常情况下Th1/Th2型免疫反应维持在平衡状态，使胚泡乃至胎儿不被母体所排斥。Th1型因子对胚胎着床、滋养细胞生长、胚胎发育和胎儿生长是有害的；而Th2因子可促进胚胎的生长发育。当这一平衡偏向Th1时，则可能影响胚胎及胎儿的生长发育，严重时可导致免疫型流产。主动免疫治疗可促使Th1/Th2平衡从Th1向Th2转化，使妊娠获得成功。
值得注意的是，适量的Th1型细胞因子亦是妊娠所必需的。尤其是其介导的细胞免疫应答在抵抗病原微生物的入侵中发挥作用。此外，某些Th1细胞因子也参与胚泡植入和胎盘形成。
4.滋养细胞抗原、封闭抗体与同种免疫型复发性流产
滋养细胞抗原是与母体直接接触的部分，除了独特的HLA表达模式外，其表面有大量的滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原（TLX）表达。TLX分为TLXA1和TLXA2，前者诱导淋巴细胞毒反应，后者刺激母体产生封闭抗体BA（抗TLX抗原封闭抗体）。BA可通过母体反应性淋巴细胞结合，或直接与相应的抗原结合而阻断免疫反应。如果BA封闭了TLX，使其不被母体免疫系统识别，妊娠得以维持。当夫妇间具有相同的TLX时，则不能激发母体产生BA，从而使滋养细胞TLX暴露，遭受母体免疫系统攻击而流产。
六、封闭抗体
1.封闭抗体定义：封闭抗体是白细胞抗原、滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原等刺激母体免疫系统所产生的一类IgG抗体；它能抑制混合淋巴细胞反应，并与滋养细胞表面的HLA结合，覆盖来自父方的HLA，从而封闭母体淋巴细胞对滋养层细胞的细胞毒作用，保护胚胎或胎儿免受排斥。
2.封闭抗体作用：
①中和同种异体抗原，使胎儿不受到排斥；
②抗体直接作用于具有免疫能力的细胞，如细胞毒性T细胞（Tc细胞）、自然杀伤细胞等；
③直接结合到靶细胞的抗原上，从而降低他们对受体细胞参与的免疫反应的敏感性。
封闭抗体产生不足，将引发母体对胎儿产生强烈的排斥现象，发生于孕早期可出现复发性流产，孕晚期则可出现妊娠高血压综合症、胎儿宫内生长迟缓，甚至出现胎死宫内。
3.封闭抗体类型：正常孕妇血清中的封闭抗体主要有以下几种类型：
①抗温B细胞抗体，为抗胎儿B细胞表面HLA-D/DR抗体；
②抗冷B细胞抗体，系非HLA冷B抗体；
③抗特异性抗体，为母体辅助性T细胞表面HLA-D/DR受体的基因抗体；
④抗TLX抗体，是对绒毛及淋巴细胞共同抗原的抗体，可封闭混合淋巴细胞反应；
⑤抗Fc受体的抗体，为封闭丈夫B细胞上Fc受体的非细胞障碍性抗体；
⑥抗父系的补体依赖性抗体（APCA）。
七、复发性流产检查项目
1.染色体核型分析：包括夫妇外周血及胚胎染色体核型分析。
2.生殖道解剖结构检查
⑴约12％～15％的RSA妇女有子宫畸形，包括纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫等，其中以纵隔子宫最常见；其他如宫腔粘连、子宫肌瘤等。目前主要采用B超、宫腔镜、子宫输卵管造影、腹腔镜检查。
⑵宫颈机能不全的检查：可选择宫颈扩张试验、宫颈气囊牵引试验、子宫输卵管造影（HSG）、B超检查。
3.内分泌检查：导致流产的主要疾病有多囊卵巢综合征（PCOS）、黄体功能不全（LPD）、高泌乳素血症（HPRL）、甲状腺功能障碍和糖尿病等。常规做性激素检查、甲状腺功能检查、胰岛素及血糖测定。
4.感染因素检查：包括衣原体、支原体、淋菌、李氏杆菌、疱疹病毒、风疹病毒、弓形虫、巨细胞病毒的检查。
5.免疫因素检查
⑴自身抗体检查：主要包括抗心磷脂抗体（ACA）、抗核可抽提抗原抗体、抗核抗体(ANA)、狼疮因子(LAC)、抗脱氧核蛋白抗体( RNP)、抗双链脱氧核糖核酸抗体(DsDNA)、β2-糖蛋白-Ⅰ抗体(β2-GP-ⅠAb)、抗甲状腺抗体（ATA）；其中ACA至少检查3次，每次间隔6周，结果2次或2次以上阳性者才能确诊。
⑵封闭抗体检查（APLA）：多数采用单项混合淋巴细胞培养及微量淋巴细胞毒试验。封闭抗体阴性表示女方血清中缺乏此封闭抗体，容易发生流产。
⑶细胞免疫检查：CD16＋CD56 （NK细胞表面标志）、CD19 （B淋巴细胞标志）、CD3 、CD4 、CD8 （T淋巴细胞亚群）。
⑷其他抗体：抗精子抗体、抗卵巢抗体、抗子宫内膜抗体、抗HCG抗体、抗卵细胞透明带抗体、抗滋养层细胞膜抗体。
⑸其他检查：凝血功能、ABO血型、Rh血型。
八、免疫因素检查适应症
免疫因素检查不仅仅限于自然流产2次的患者，凡具备以下临床表现的患者，需要做免疫因素检查。
1、2次或2次以上自然流产；
2、2次或2次以上试管婴儿（IVF-ET）失败；
3、婚后多年不孕、久治无效而原因不明；
4、免疫紊乱史，如抗核抗体阳性、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮（SLE）等；
5、不明原因胎儿生长受限（FGR）妊娠、羊水过少妊娠史。
九、同种免疫型复发性流产的诊断
由于复发性流产病因组成复杂，同种免疫型复发性流产的诊断是排除性诊断。对有2次或2次以上的自然流产病史，排除染色体异常、生殖道解剖结构异常、内分泌失调、生殖道感染、自身免疫疾病后，封闭抗体检查阴性者，可诊断为同种免疫型复发性流产。
十、同种免疫型复发性流产的治疗
根据RSA免疫学分类，封闭抗体缺乏的流产属于母胎同种免疫识别低下型，这种类型是复发性流产的主要病因类型。治疗主要选择第三方淋巴细胞主动免疫治疗和免疫球蛋白被动免疫治疗。
㈠淋巴细胞主动免疫治疗
1.淋巴细胞主动免疫治疗的作用机制：淋巴细胞主动免疫治疗是用丈夫或第三者的淋巴细胞注入复发性流产患者的体内，诱导产生同种免疫反应，并获得封闭抗体及微淋巴细胞毒抗体，从而防止胚胎父系抗原被母体免疫系统识别和杀伤，使胚胎得到保护并生长发育；并且通过反复刺激患者的免疫系统，提高其免疫记忆有利于下次妊娠的成功。
研究结果显示，经3～5次淋巴细胞免疫后，患者封闭抗体及其独特性抗体水平明显升高。其升高的封闭抗体主要作用于母胎界面局部，而且在体循环中与那些对胎儿-胎盘单位有害的免疫活性细胞（如Tc及NK细胞等）及有关因子（如IL-2等）产生作用，进而构成胎儿-胎盘单位的重要免疫保护网络，使患者CD4细胞及CD4/CD8比例明显上升，IL-2活性明显下降，有利于促进母体对胚胎的免疫保护及抑制母体对胚胎的免疫损伤，最终有利于妊娠成功。
2.主动免疫疗法的适应症
⑴流产次数达2次或2次以上，封闭抗体阴性；
⑵夫妇DQ-α相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的白细胞抗原；
⑶不明原因复发性流产；
⑷夫妻双方同意接受主动免疫疗法。
3.淋巴细胞主动免疫的实施方法
⑴免疫原：可采用丈夫或无关第三个体的淋巴细胞，浓缩白细胞、全血和
滋养细胞膜成分等。供血者首选患者丈夫。由于使用丈夫的淋巴细胞简便、副作用少，故临床上绝大多数使用丈夫的淋巴细胞作为免疫原。如果患者丈夫因患乙肝、丙肝等血液传染疾病不能供血，可采用无关第三个体的淋巴细胞进行治疗；用丈夫的淋巴细胞治疗同采用无关第三个体的疗效比较，差异无显著性。最好选择与患者没有血缘关系的健康人，女性供血者也可以。
⑵淋巴细胞免疫治疗前检查：严格按照输血有关规定检查。患者与供血者双
方检查血常规、ABO及Rh血型，甲肝IgM、丙肝IgM、乙肝二对半，艾滋病抗体（HIV）、梅毒血清实验（RPR/ TPPA），检查结果无异常方可做免疫治疗。检查结果3个月有效。
第一次检查后，隔三个月治疗需复查艾滋病抗体等。
⑶免疫治疗的时机及方法
主要在妊娠前、妊娠后免疫，一般主张从妊娠前开始免疫。抽取供血者20ml～30ml全血，分离提取淋巴细胞，调至淋巴细胞浓度为20～120×106，将分离出的淋巴细胞在患者的上臂外侧皮内注射，注射3～6个点。注射时间不受月经期影响。每疗程4次免疫，间隔2～3周。第一疗程完成后2周复查封闭抗体。如果阴性，重复免疫治疗一个疗程，直至封闭抗体转阳。封闭抗体转阳性后力争3个月内怀孕。
封闭抗体转阳性后未妊娠，可每2～3个月主动免疫治疗一次，巩固疗效。
怀孕后尽早再进行一个疗程主动免疫治疗，每2周1次，共4次，妊娠16周后一般不需要加强免疫。
对复发性流产封闭抗体阴性未治疗或治疗后封闭抗体未转阳而再次妊娠者，建议孕后做淋巴细胞主动免疫治疗4～6次。有条件者可选择淋巴细胞主动免疫治疗联合免疫球蛋白被动免疫治疗，可明显提高保胎成功率。
封闭抗体阴性孕前淋巴细胞主动免疫治疗转阳者，孕后继续主动免疫治疗保胎成功率较高；封闭抗体阴性孕前未做淋巴细胞主动免疫治疗，孕后才做主动免疫治疗者，保胎成功率降低。
林其德等改进主动免疫治疗方法，每次注射淋巴细胞总数为20～40×106，每疗程免疫次数由4次改为2次，疗程间隔3周。第一疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，如获妊娠则再进行1个疗程。如未妊娠则在排除不孕症的情况下重新进行1个疗程。虽然免疫次数减少，但取得疗效相同。
李大金等抽取供血者50ml新鲜血，分离淋巴细胞20～30×106，对女方多点皮内注射，间隔4周1次，3次为1个免疫疗程。末次免疫后2周复查封闭抗体，如仍未升高者，加强免疫1次，直至产生较高封闭抗体水平。
环孢素A
自从20世纪70年代初环孢素问世并应用于临床以来，其作为选择性免疫抑制剂使得器官移植取得划时代进展，并在某些自身免疫性疾病方面取得一定的疗效。复旦大学妇产科研究所李大金教授在多年前开始研究环孢霉素在制备保胎药物中的应用，并于2006年8月30日获得中国国家知识产权局的发明专利。低浓度环孢素对母-胎界面具有双向调节作用，即对滋养细胞生物学功能具有升调节作用；而可抑制过度的母亲免疫细胞激活，诱导耐受形成，从而有利于妊娠维持，提示环孢素可能成为一种新型保胎剂。
㈡免疫球蛋白被动免疫治疗
1.免疫球蛋白（IVIG）治疗机理：免疫球蛋白治疗机制是多样和复杂的，有多种免疫调节作用。虽然其中很多作用仍不十分清楚，但是他们可能减少了自身抗体的产生并提高了其清除率，可降低Th1细胞因子的产生, 抑制外周血NK细胞毒性和自身抗体产生，诱导外周血免疫细胞的Th2细胞因子的释放,维持Th1/Th2细胞因子的平衡, 多种途径促进胚胎着床和早期妊娠维持，改善妊娠结局。
2.免疫球蛋白治疗适应症：淋巴细胞亚群异常者，复发性流产患者封闭抗体阴性未治疗或治疗后封闭抗体未转阳再次妊娠者，母胎免疫识别紊乱型复发性流产者。
3.静脉注射免疫球蛋白方案：
⑴孕前治疗
①LIT＋IVIG治疗。受孕周期前3个月IVIG治疗，每个月经周期第6天或IVF移植前2天25克静滴。确定妊娠后，立即静脉滴注免疫球蛋白0.5克/千克，连用2天，每4周重复1次，至孕33周。
②促排卵周期月经第6～8天静脉点滴5%免疫球蛋白10g～25g，；妊娠后改为每2～3周同剂量免疫1次，至妊娠26～30周。
⑵孕后治疗
①首剂量静脉注射5%免疫球蛋白25g～30g（0.5/kg），以后每2～3周输注20g，至妊娠22～24周。
②免疫球蛋白0.5g/kg，连用2d，每4周重复1次，至孕33周。
③免疫球蛋白20g/d，连续5天，以后每2～3周1次，至孕26～30周。
④免疫球蛋白10g，每周1次，孕10周后每2～3周1次，至孕26周。
4.被动免疫治疗的疗效：据文献报道，对复发性流产封闭抗体检测阴性已妊娠者，立即给予免疫球蛋白10g～30g静脉滴注，每2～3周1次，至妊娠26～30周。孕后注射4次约76.2%的孕妇封闭抗体转阳。保胎总成功率约84%。
IVIG治疗开始的时间一般在妊娠试验阳性后即开始应用,愈早效果愈好。
免疫球蛋白被动免疫治疗与淋巴细胞主动免疫治疗相比不具备优势，联合应用可取得较好疗效，增加活产率。
由于静脉滴注免疫球蛋白费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险，应用此种治疗方法还存在争议。目前尚缺乏明确的免疫指标来识别和筛选适合应用免疫球蛋白的复发性流产患者，也无统一的治疗方案，目前还没有在临床上得到广泛使用，因而其疗效有待进一步观察。
㈢其他药物
由于IVIG 是血源性制品，仍存在着血源性传染疾病的可能。而且由于价格昂贵，临床使用的范围并不大。因此，研究人员在不断寻找可以替代IVIG进行治疗的新药物。
1．脂肪乳剂（intralipid）：能够活化免疫系统。动物和人类试验都证实静脉注射脂肪乳能够增加种植成功率并能维持妊娠。Roussev RG等发现静脉注射20%脂肪乳剂能够在体外成功抑制反复生育失败的妇女的外周血异常NK细胞的细胞毒性作用。脂肪乳剂价格便宜，因为不是血制品，使用相对安全。如果脂肪乳剂的治疗效果可以得到最后的肯定，将会在临床获得更广泛应用。
2．恩利(Enbrel)：为肿瘤坏死因子TNF受体，是一种新型的重组蛋白药物，最初的适应症是类风湿关节炎。它主要的作用机制是抑制由活化NK细胞分泌的内膜毒性因子TNF-α。最近有研究显示Enbrel在阻断TNF-α释放的同时还可以灭活活性NK细胞。如果今后的研究能够获得证实，那么Enbrel将可能替代IVIG对升高的毒性NK细胞水平进行治疗。已经有部分试验证实Enbrel确实在治疗复发性自然流产中发挥作用。
十一、母胎免疫识别紊乱型复发性流产免疫治疗
此类的复发性流产不多见，但其病因复杂，是临床十分棘手的一种病因类型。一方面呈现母胎免疫识别低下，另一方面呈现母体自身免疫及同种免疫功能异常增高。上述两方面的变化实际上体现了母体对胚胎免疫保护作用的削弱及母体对胚胎免疫损伤作用的增强，可能是临床上最难处理的一种类型。
由于免疫抑制剂能抑制封闭抗体产生，因而削弱对胚胎的免疫保护作用，故对此类患者孕前应先使用肾上腺皮质激素治疗，待磷脂抗体阴转后，再进行淋巴细胞主动免疫治疗。母胎免疫识别紊乱型复发性流产孕前未治疗已妊娠者，孕后治疗宜联合用药。强的松＋阿司匹林＋淋巴细胞主动免疫治疗＋免疫球蛋白。李大金发现，淋巴细胞免疫治疗能使部分阳性磷脂抗体阴转，并获得继续妊娠的预后。
十二、主动免疫治疗的疗效
1、疗效：淋巴细胞主动免疫治疗在全球应用已多年，疗效虽然肯定，但
报道的疗效差异显著：注射一疗程封闭抗体转阳率约在85％～95％，保胎成功率73％～90％。
由于同种免疫型RSA的诊断是建立在排除其他病因基础上的，因此，对于治疗后封闭抗体转阳而再次流产的患者，应重新进行详细的病因筛查，尤其要排除胚胎染色体核型异常。
十三、主动免疫治疗的安全性
主动免疫治疗在全球应用已有20余年，其主要的副作用为感染性疾病（如肝炎、HIV等），输血反应、过敏反应、移植抗宿主反应等。作者有一位病人患血小板减少性紫癜已愈，注射丈夫淋巴细胞后血小板减少性紫癜复发，全身散在皮肤瘀点，更换供血者后，再未发生血小板减少性紫癜。
关于其对母体免疫功能的影响，到目前为止尚未见有易感染和恶性肿瘤的报道；未见主动免疫对母体及子代产生明显副作用。主动免疫的后代在出生体重、体格生长发育和智力，包括个人-社会、语言、精细动作-适应性、大运动4个能区方面与同龄儿童比较差异无显著性意义。综合国内外文献，多数学者报道认为主动免疫疗法是较为安全的。
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