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作者：吴文蕾 随着生物药、抗肿瘤药等高附加值、高风险注射剂药物的发展，生产过程中的无菌保证、产品毒性对人员和环境的影响控制成为制药工艺的核心环节。从原液配备到无菌生产核心区域（灌装、冻干、轧盖）以及产品外壁清洗环节，配备一整套高质量的隔离系统是未来高端药物生产工艺的发展趋势。
以下案例为您介绍隔离系统是如何在高毒性生物抗肿瘤注射剂生产中应用的。
项目简介： 项目位于墨西哥，已通过FDA认证并投产 产品：抗肿瘤注射剂 毒性最强的药品职业暴露安全水平OEL：仅为0.01ug/m3 毒性最强的药品OEB为5级 该系统隔离器用于多品种无菌冻干注射剂的生产，10多种产品以抗肿瘤的生物毒性制剂为主 隔离器与核心工艺装备的集成包括了外壁清洗装置、灌装机、冻干机、自动进出料系统、轧盖机
隔离器是一个系统工程，结构上与隧道烘箱、灌装机、冻干机等工艺设备对接，确保设备的密封性能；工艺上通过接口实现并保证生产物料的无菌传递与对接，如药液、工具、培养基，胶塞铝盖等。因此整个项目在前期策划时需要制定详细的项目质量计划，见下图，根据URS，功能需求对产品进行设计，建立结构模型（Mock-up），确保工艺操作的可实现。控制上，详细描述和分解产品的关键参数功能需求，满足GAMP5的软件验证要求。
1、Mock—UP
设计初期，需考虑客户所有的操作工艺、干预，包括传递操作、隔离器内部微生物监测、灌装机SIP操作、加胶塞／铝盖、剔废等。设计目标是不破坏隔离器的完整性、不影响气流、手套位置设计合理。下图为客户在东富龙工厂进行Mockup。关键环节要由最终客户和工艺设备设计人员共同参与，确认相关接口设计细节。 2、厂内制造
在DQ完成后，进行详细设计，制造过程完全模拟现场条件进行安装，隔离器装配测试完成后，再与工艺设备集成安装进行系统联调。 3、现场安装调试与验证 现场设备安装、工艺设备联调完成后，对隔离器进行验证，IQ包括关键部件的安装确认、工艺接口确认、材质、仪表校验，对于软件有软件安装、版本号确认。OQ包括所有设备功能、关键控制参数的确认，如清洗功能的运行确认、灭菌功能的运行确认、以及所有报警、记录、数据恢复、权限、审计跟踪等软件验证项目。 PQ配合客户具体工艺要求进行对于灭菌工艺、清洗干燥过程等进行验证。 整机竣工 物料传递 1、药液传递 本项目中由于客户产品种类很多，药液传送使用了一次性的药液传送系统。 2、胶塞、铝盖传递 通过RTP对胶塞和铝盖进行传递。
3、培养基、废弃物传递 培养基、剔废等也通过RTP传递。
隔离器内部功能 1、清洗、干燥 隔离器内部配备CIP/WIP清洗功能 在打开隔离器前进行灭活与清洗。底板倾斜设计，工艺设备圆弧设计，保证排水良好。 隔离器舱体内部使用清洗喷枪进行清洗，管道使用固定喷头进行喷淋； 使用40℃的WFI进行清洗或者润洗，亦可接入灭活介质、中合剂等； 清洗合格标准为润洗水中活性物质含量< 5 ppm（POC检测）； 清洗后用压缩空气吹扫隔离器内部表面，运行空调系统进行除湿，3小时将隔离器内部湿度降低到40%。 清洗完成后需要用无尘消毒抹布擦拭均流膜。 2、集成汽化过氧化氢功能 灭菌循环开发 从物理评估（温度，气流）、化学评估（CI）、生物评估（BI）和安全评估（包括对产品、对环境）因素对隔离器内部表面灭菌进行灭菌循环开发。 汽化过氧化氢灭菌前，内部湿度处理至30%以下。 注入阶段1.5～2小时，灭菌效果达到6log对数降， 通风阶段3小时，通风后隔离器内部过氧化氢残留浓度< 1 ppm。 通风7.5小时，隔离器内部浓度< 30 ppb 高性能催化分解过滤器，比一般分解效率提高30％，可实现安全排放，保障空调系统的安全。
手套完整性测试
采用智能无线手套检漏系统，对47个手套进行完整性测试（可实现6个手套同时检测），所有手套在1.5～2小时内完成测试，控制与隔离器控制系统集成，数据存储更可靠安全。
计算机软件验证
基于用户工艺和控制风险而开发的软件，实现各个工况下隔离器内部环境条件的不同响应需求。关键参数设置的报警保障药品安全生产。完整的、可追溯的记录，为出现异常生产情况出现时，提供可靠的依据和证明。 隔离器计算机软件系统符合GAMP5 ，满足高法规市场的认证要求。生产、灭菌参数、报警、审计跟踪等记录与客户数据库连接进行备份。仅对用户开放三级权限设计，用户没有可删除任何数据、记录的权限。
总结 该项目已通过FDA认证投入生产。类似国际项目东富龙已实施20多个，包括为用户提供完整的优化工艺方案、集成总包整个无菌制剂生产设备、协助用户通过GMP认证。 |
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