韩国Celltrion的483报告解读

US FDA的调查员Justin Boyd在2017年5月22日-6月2日期间对于韩国无菌药品生产商Celltrion进行了现场检查，并开具了含有12条缺陷项的483报告。在详细讨论483之前，就这个检察官我们多聊几句。Justin是大家一定要小心的FDA检察官，国内已经有企业栽在他的手上，且他提出的缺陷很多都比较难回复。从以下缺陷的描述上我们也可以看出现场和他交流时多么的艰难。相关人士的经验告诉我们，他的检查比Peter的检查更加困难，他在全球范围内检查开出的483数目也一点都不比Peter少。如果不幸是他来检查你们的工厂，希望大家好运！

其中主要缺陷的解读如下：

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缺陷一

对于不能解释的偏差没有进行彻底回顾调查就放行销售相关批次产品，主要表现在以下几点：

1）从收率偏差、客户投诉等多个渠道连续收到关于西林瓶胶塞中缺少某个部件的缺陷信息。对此偏差的调查不够彻底，对于所谓的根原因，采取了一系列CAPA措施和相应的变更工作后，同样的问题还是重复不断地发生。偏差对于产品质量的影响评估不充分，例如没有考虑缺少某部件后，胶塞直接和药品接触后的相互作用；没有研究缺少某部件胶塞的出现频率；没有做相应的稳定性研究；没有评估增加探头后检测的敏感性；采取CAPA前后的有效性也没有评估。对于此偏差工厂还进行一些变更，但是变更的必要性没有书面评估，且变更措施进行后被发现是无效的。

2）制剂和API中发现外来异物的问题，调查不及时。在2017年2月3日和8日发生2起外来异物污染的OOS，在2月28日才完成辨别异物颗粒并开启偏差调查。但是相关的调查到3月29日依然没有进行，异物来源依然没有调查出来。在3月16日和4月13日又连续发生了2个API稳定性样品可见异物颗粒超标的OOS。上述这些OOS和相应偏差，直至FDA现场检查的5月31日都还处于开放状态，没有进行根原因调查。相应地，在目视检查中发现的微粒也没有确定其来源，目视检查不合格的实际产品也没有纳入目视检查异物的培训课程或确认过程中。

3）超趋势（OOT）的环境监控数据没有及时和充分调查，对此OOT的CAPA直至FDA检查时还没有开启。FDA调查员回顾环境监控趋势后发现，微生物菌群发生的变化也没有进行根源调查和评估。

此类偏差和OOS调查缺陷是FDA现场检查中最常见的类别。第一个实例最具代表性，对于西林瓶胶塞中缺少某个部件的缺陷，此工厂已经寻找了各种所谓根原因，采取了各种各样的CAPA，甚至已经对设备进行了改造并更换了新的胶塞品种，但是缺陷还是没有能够补救，问题还在持续重复地发生。由此可知，如果设施设备存在设计确认阶段就存在先天缺陷，很可能会对产品质量造成持续的影响，后续的补救措施也很难完全弥补先天的缺陷。

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缺陷二

未能制定和遵守防止无菌产品被微生物污染的规程。FDA调查员在现场检查中发现产品灌装开机和过程中存在以下缺陷：

1)    在灌装过程中，操作人员从RABS的暴露胶塞容器上方进行排除胶塞堵塞的操作。

2)    灌装开机调试时，操作人员的手和手臂有接触到暴露的无菌表面，包括胶塞容器和其中的胶塞。

3)    在设备开机调试操作人员用新毛巾进行清洁时，RABS处于不必要的打开状态。

4)    质量部门没有对于无菌生产操作过程进行日常监管。

人员是公认的无菌制剂生产的最大污染源，因此人员无菌操作一直是FDA在检查无菌产品时的重点。FDA调查员在现场观察或者通过CCTV录像回看无菌关键生产步骤的操作已经是常规的无菌制剂常规检查手段。上面所列的这些不合规无菌操作，都是FDA调查员在2017年5月23日一天中发现的，由此可见此工厂在确保无菌操作的合规性上还有很多工作要做。

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缺陷3：用于防止无菌制剂微生物污染的工艺规程没有包含足够的无菌工艺验证。

1） 在无菌灌装工艺验证的培养基灌装试验时，各种异常情况下(例如超重的五例产品、压盖机停电事故中的多例产品)，完整的灌装培养基西林瓶被直接抛弃。这些西林瓶没有按照“无菌注射剂的培养基灌装计划“进行培养。

2） 根据洁净服确认的结果，确定是否允许人员在无菌操作期间进入灌装间，但是这些人员没有参与培养基灌装试验。也没有有效的系统确认哪些人员进入了灌装间。

3） 灌装SOP没有明确规定培养基灌装试验中具体什么状态的西林瓶需要进行培养。

4）没有记录哪些人员进行了培养基罐装试验的读数操作，没有人员资质要求，也没有SOP描述读数采用的技术手段。

5）整个RABS没有进行动态气流测试（烟雾测试）来证明是单向气流，并确定其对于产品无菌性的风险。只对西林瓶经过路径上的点进行了测试，没有涵盖整个RABS。此测试没有包括日常的无菌干预操作，例如开机活动或排除堵塞胶塞的操作。产生的烟雾不足以评估区域的气流类型。

验证是无菌保证的基础，无菌药品的生产必须严格按照工艺的设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其他质量特性，绝不能只依赖任何形式的最终处理或成品检验，因此无菌产品的验证一直是FDA现场检查的重点。FDA调查员在此工厂发现的无菌灌装验证和烟雾测试的缺陷，很可能会对所涉及制剂的无菌保证产生挑战。

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缺陷4：无菌操作区域的环境监控系统存在缺陷。

1） 2017年5月23日完成培养的，某批次无菌灌装生产期间的灌装间环境监控沉降菌样品，被观察到有菌污染。

2） 在环境监控项目中，动态灌装操作期间，动态浮游菌取样计划没有涵盖在无菌灌装间的环境监控中。

3） ISO5区域的表面微生物监控只在操作时进行，没有在操作后进行。动态浮游菌检测和非活性粒子的监控没有包括在动态操作中。

4） 对于进入灌装间但不进行灌装操作的人员，没有建立人员微生物监控频率的规定。

5） 表面微生物监控位置在书面程序中没有规定具体的细节，无法确保取样的可重复性。

6） 没有要求质量部门对于生产人员进行的环境监控和人员监控进行监管。

从此缺陷可以看出，由于无菌产品的生产关键操作都在洁净区进行，因此FDA会重点关注洁净区的环境监控。环境监控取样是否都代表性和可重复性，取样频率，动态取样（操作时和操作后）等都是FDA现场检查会关注的点。

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缺陷

无菌操作区域用于产生无菌环境的清洁和消毒系统存在缺陷。

1） 消毒剂消毒有效性研究的结果没有实际的工厂设施消毒效果的支持，实际厂区存在大量设备表面、天花板和墙面等部位的微生物超标现象。

2） 消毒剂效力研究没有包括那些消毒后放置在关键区域的设备的表面。

3） 位于ISO7区域内用于投入API的层流罩进风口表面有可见灰尘。

设备清洁和消毒是产生无菌环境的手段，如果存在缺陷，就无法保证无菌环境，从而影响无菌产品的质量。笔者在实际工作中发现，一些工厂在清洁剂和消毒剂的选择上比较随意，清洁和消毒效果验证简单数据不足。建议大家在之后的工作中关注和改善这方面的工作。

此次FDA现场检查还发现了其它的一些缺陷，涉及到设备设计缺陷，工艺验证的取样代表性，过滤器完整性检测，主批记录的生成和发放控制，数据记录同步性和使用非正式记录等方面。

作为一个无菌生产设施，这个483中列出的主要缺陷都是和无菌工艺的有效性、验证有效性相关联的，所以笔者认为该设施最终被FDA批准的概率不大。偏差调查的能力被质疑，存在记录不同步，记录不完全的质量体系系统性缺陷，这些问题也带来了很大的回复困难。整体来说笔者觉得该设施被FDA批准的概率很小。