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“2016年11月17日到12月1日，FDA检察官 Patric C. Klotzbuecher 和 Santos E. Camara 对Sun Pharmaceutical Industries Limited（太阳制药）位于Halol的无菌和非无菌制剂设施进行了为期15天的检查并开具了长达14页的483报告。2014年，太阳制药位于印度西部的Halol工厂未通过FDA的突袭检查，被发现了近二十几项违规内容，FDA表示在问题解决之前将不再批准该工厂生产的新产品。虽然工厂经过了长达一年多的整治，太阳制药也表示在此期间为提高工厂的质量体系投入了大量资金并聘请了专业顾问，但当Halol工厂再次接受审查时，又出现了一系列新问题。美国是太阳制药最大的销售市场，而其中约 15％的销售额来自Halol工厂生产的产品。显然，这给太阳制药的业绩带来不小打击。本次US FDA对太阳制药提出了9条缺陷，都是非常有代表性的缺陷，我们将详细介绍和解读这些缺陷，希望给大家提供有益的借鉴和充分的警示。” 01 第一条缺陷是现场警报报告(Field Alert Report)未及时递交：太阳制药在收到已发货产品细菌污染和重大化学、物理或其他变化或变质消息后，未在三个工作日内向FDA递交现场警报报告(Field Alert Report)。 尤其是， 盐酸安非他酮缓释片200mg，JKM4152A批，18个月长期稳定性的溶出检验失败，2015年5月5日公司进行了调查，编号为IN-JK-2015-0271。该批最初FAR于2015年5月7日向FDA上报。2015年5月30-31日对潜在其他产品的影响进行了评估，包括对该品种的另外两个批号JKM4737A和JKM5270A溶出的调查，2015年6月1日记录有OOS和边界L3数据。 然而，JKM4737A和JKM5270A两批溶出失败/边界结果未向FDA上报Field Alert，也未通知FDA，直至2015年7月8日该公司发出召回通知。未向FDA上报这两批次溶出失败/边界结果的Field Alert进展，2015年7月31日该公司上报JKM4152A批的最终FAR。 2）2016年10月9日记录了盐酸安非他酮缓释片150mg，JKN5125A和JKN5232A批次的23个月控制样品L3水平溶出失败，以及JKN5275A批次的23个月控制样L1水平溶出失败，编号为OS-JK-2016-0749。2016年10月7日发现23个月样品L1水平溶出失败，2016年10月11日发现L2水平溶出失败，2016年10月13日发现L3水平溶出失败（2小时和4小时单片和平均结果高）。JKN5275A批没有足够的留样来进行L2和L3水平检测，因此不能确认其溶出是否合格。 2016年10月24日上报这三批的最初Field Alert。在IN-JK-2016-1378中称是人员失误，因这些批次接近效期而将风险划为低风险，因此未及时上报FAR。 3）2016年4月21日开始对盐酸安非他酮缓释片150mg，JKN0236A批 22个月长期稳定性样品L3水平溶出失败进行调查，编号为OS-JK-2016-0275。2016年1月7日发现22个月样品L1水平溶出失败，2016年1月13日发现L2水平溶出结果不合格，直至XX日期才发现L3水平溶出失败（5个单片2小时的溶出结果超高，2小时和4小时的平均溶出结果偏高）。 分析时间偏差台账中有如下记录：2015年12月7日取出22个月稳定性样品，距开始分析的保存时间过长，注明了“因为化验员忙于其他优先级更高的工作，因此未按时进行检验”。2015年4月15日开始对JKN0236A批L3延迟检验进行调查，编号为IN-JK-2016-0461。检验22个月稳定性的化验员未能发现L2数据不合格；QC主管2016年2月14日进行复核，也未能发现L2数据不合格；QA于2016年4月13日审核时发现未及时进行L3水平检验。JKN0236A批没有剩余的稳定性样品，其控制样用在了22个月稳定性研究的L3水平溶出检验。 JKN0236A批的FAR未上报，并且2016年4月15日该批溶出不合格也未与FDA沟通，直到2016年6月13日递交JKN3477A批FAR跟进报告时才通知FDA。因为该批发生L3水平溶出超限时已过效期，因此未采取立即整改措施。 4）针对盐酸安非他酮缓释片150mg，JKN5124A批的21个月控制样品2小时的L2溶出结果OOT，2016年7月28日开始调查，编号为OS-JK-2016-0546，然后2016年7月31日发现L3水平结果超标（2小时和4小时单片和平均溶出超高）（21个月时）。该结果超标未及时向FDA上报，直到2016年8月12日递交JKN3477A批的FAR跟进时才跟FDA沟通。 5）盐酸安非他酮缓释片150mg，JKN5229A批的21个月控制样品2和4小时的L3溶出结果超标，2016年8月1日开始调查，编号为OS-JK-2016-0533。2016年7月31日发现L3结果超标（4小时平均溶出超高）（21个月时）。该结果超标未及时向FDA上报，直到2016年8月12日递交JKN3477A批的FAR跟进时才跟FDA沟通。 6）2014年12月9日开始针对如下事件进行调查，模拟灌装批培养14天后，第一组有一支浑浊（正常灌装），第二组一支浑浊（因为模拟干预正常判为不合格）。 根据对2014年9月US FDA审计的承诺，太阳制药于2014年11月3日进行了模拟灌装。模拟灌装临时报告注明，造成一组浑浊产品的根本原因是模拟正常商业生产清理卡塞和轨道后镊子未正确消毒。造成第二组浑浊产品的根本原因很可能是模拟挑出破裂西林瓶前和挑出时无菌技术不够好。 2014年11月22日模拟灌装前，最近一次验证成功的模拟灌装是2014年4月。那么在4月14日至11月3日期间，模拟灌装的细菌污染潜在影响了该生产线上灌装的无菌产品批次的无菌保证，但未上报Field Alert。 【海螺研习社观点】关于Field Alert Report，大多数已走货到美国的工厂对FAR的研究和认识不足，企业应在接收到FAR三个工作日内上报至FDA地区办公室，可通过电话或其他快速沟通方式上报，并立即书面跟进。FAR报告及其邮寄封面应清楚标明:“NDA /ANDA- Field Alert Report”。而太阳制药发生多次溶出或模拟灌装验证不合格，本身仅仅是技术性的问题，不足以上升到系统错误的层面，但是由于未按照规定及时上报FAR，被列为483的第一条缺陷，可以理解为啥这次检查结果最后被归为OAI了。现将一个专门介绍FAR的网址http://www.linkedin.com/pulse/drug-field-alert-reports-brief-overview-mark-i-schwartz/介绍给同行们，希望工厂认真学习。 02 第二条缺陷是成品的有效期没有恰当的稳定性支持，不能保证产品使用时符合质量和纯度要求: 尤其是，盐酸安非他酮缓释片150mg 和200mg拟定的有效期是根据美国注册申报的展示批3个月加速稳定性数据而定的。而2008年8月时展示批才具备24个月长期数据，而确认18-24个月期间有溶出结果超标，汇总如下但不限于以下批次： 150mg
200mg
2015年5月26日启动调查，编号为OS-JK-2016-0524，根据方案SUN/NS-SP/300/01对所有在市批次150mg规格15/18/21/24个月样品检验溶出，但仍未向FDA递交申请修订盐酸安非他酮缓释片的有效期。 【海螺研习社观点】太阳制药首次报批盐酸安非他酮缓释片150mg和200mg注册时，只有3个月数据，但后续两个规格效期内多次出现不合格，严重不能支持其24个月的效期。比较容易理解，这样的情况应该及时修改效期，而太阳制药却未采取任何行动，说明太阳制药该产品确实存在严重的质量问题，而且质量管理水平也不敢恭维。从申报技巧上来说，在没有完整稳定性数据的前提下递交ANDA是正确的，但是如果在后续稳定性数据有问题的情况下，一定要和FDA保持及时的交流和沟通，否则就会出现太阳制药这样的情形了。如果工厂比较保守，还是建议采用最为稳扎稳打的方式，就是等到一年的稳定性数据有了以后再递交（甚至有了两年的稳定性数据了），这样的方式看上去比较缓慢，不适合那些新产品，但是对于国内企业申报的老产品来说还是很有效的一种方式，来避免类似的及时交流问题。 03 第三条缺陷是检验方案设计不当，不能评估成品的稳定性: 尤其是，稳定性方案中确定的检验时间点不能定义产品效期内的降解特性。例如：
【海螺研习社观点】稳定性测试应在设定的时间点进行检验，时间偏差不能太大。像太阳制药这样错后好几个月检验的也比较少见，相信中国制药同行不会出现这样的错误。从这些缺陷描述上看，研发部门对相关产品的稳定性存在严重误判，而稳定性研究部门也没有严格的执行相关的稳定性研究方案是本质原因。这个回复比较难，因为相当于是挑战了公司有规定但是没有根据规定去执行的问题。 04 第四条缺陷是检验程序以及任何相关变更未经过质量部恰当审核并批准: 尤其是，某片剂某批次成品样品溶出结果超标，2016年2月2日开始启动调查（OS-JK-2016-0078）。实验室调查阶段未发现根本原因，然后参考见生产调查IN-JK-2016-0151，而该生产调查也未发现生产活动的根本原因。某批次OOS调查的2016年5月21日的一份附录中根据方案MVT/244/2015进行的对照溶出研究, 表示溶出介质脱气是每批结果超标的根本原因。根据方案MVT/244/2015进行的检验数据表明，溶出介质不脱气时，平均药物释放值增加10%。2016年5月10日该片剂检验程序根据变更控制CC-JK-2016-1335进行了升级来排除溶出介质脱气的影响。 按照修订的检验方法对结果超标的批次进行了再检验，未对溶出介质脱气，2016年5月这些批次在各自的调查关闭时判为合格。然而， 1） 执行CC-JK-2016-1335时，未评估按照以前版本ATP（要求对溶出介质脱气）检验和放行批次的溶出数据的准确性。例如，尽管批次XX的初始超标的溶出数据被判为无效，而按照ATP 0011144第六版重新检验并放行每批产品，但按照ATP 0011144 00-05版检验并放行批次的溶出结果的准确性未进行再评估。 2） 尽管判定为2级中等变更，CC-JK-2016-1335中称对质量或法规申报没有重大影响，并进一步指出，将在下一年度XX片剂产品报告中提交方法修订的通知。 XX片剂文件中递交的分析程序没有提到溶出介质脱气的要求，而且在该片剂USP专论的溶出检验项下没有特别的溶出介质不脱气的要求。然而该片剂溶出检验方法修订的变更未提前通知或与适用的CDER审评部门讨论就开始执行了，甚至也未递交任何通知。 【海螺研习社观点】该检验程序的变更未通知FDA就执行了，说明太阳制药未充分考虑该变更的重要程度，另外方法变更后，未对按旧方法检验放行的批次数据进行评估，这显然是有问题的。退一步讲，相信FDA也怀疑脱气到底是不是发生OOS的根本原因。 05 第五条缺陷是尚未建立检验程序的准确性: 尤其是，对XX片剂的溶出检验方法进行了验证，验证报告是MJ/ANAR/210（2005年9月24日生效），包括专属性/选择性、精密性、中间精密性、线性和范围。但未对方法的准确度进行评估。 CC-JK-2016-1335变更中提及的2016年5月10日修订版要求避免溶出介质脱气，而MJ/ANAR/210验证报告中的第7项未包含此要求。在使用该方法进行XX片剂商业批和稳定性批次检验前，也未进行再验证来评估本变更对方法准确性的影响。 【海螺研习社观点】这条是针对检验方法验证的问题，方法验证一定得包括准确性。另外，检验方法改变后，也需要考虑对准确性的影响，是毋容置疑的。 06 第六条缺陷是没有建立科学合理的实验室控制机制，以确保组件、药品容器、封闭件、中间材料或药品符合相应的有效性、质量和纯度标准。 尤其是， 1）模拟灌装培养后观察第一组和第二组均怀疑有污染，并开始调查，编号是IN-JK-2015-0137。随后将两组怀疑污染的产品送去微生物实验室进行评估。X化验员的记录本上记录了某日期将该样品放进QCC1090培养箱，直至某日期对其进行观察。在XX℃下额外培养后再进行观察，以及XX℃下额外培养后进行第三次观察。结果均为无污染。然后这些产品被送回QA至其他培养产品存放处。该批次第一组和第二组其他产品立即在XX℃下培养。 在2015年7月22日前没有评估污染产品的SOP，在培养之前或培养之后，不对可疑模拟灌装批次的浑浊小瓶内容物在XX℃下培养以确认和鉴定或反证是否污染。 2）消毒剂有效性再验证中对在ISO级别洁净区域（即葡萄球菌）各种取样方法中分离的特定生物体进行评估。例如，因为消毒剂有效性研究未能使测试生物体下降X个对数值，2015年10月2日对此进行了调查，编号为OOS＃OS-JK-2015（追踪PR第49522号）。反之，在XX胶囊的中间步骤中对数下降值小于1。本次事件回收分离的微生物是葡萄球菌。消毒剂有效性再验证中对USP指定的ATCC测试菌和企业分离菌进行了评估，但未对葡萄球菌进行有效性评估。 3） 2016年9月和10月期间人员手菌的趋势数据如下： a． 2016年10月26日，ISO B级区工作的某操作工胸部测试样结果超过15cfu/碟的行动限OAL（调查参考追踪PR 128627，尚未完成）； b． 2016年10月25日，ISO B级区工作的某操作工右手手套测试样结果超过7cfu/碟的行动限OAL（调查参考追踪PR 128627，尚未完成）； c． 2016年10月18日，ISO B级区工作的某操作工右手手套测试样结果超过7cfu/碟的行动限OAL（调查参考追踪PR 127171）； d． 2016年9月14日，ISO B级区工作的某操作工左右手手套测试样结果分别超过12cfu/碟和6cfu/碟的行动限OAL（参考PR 120333）； e． 2016年9月17日，ISO B级区工作的某操作工右手手套测试样结果超过7cfu/碟的行动限OAL（参考PR 120333）； f． 2016年9月17日，ISO B级区工作的某操作工的前臂和眼罩测试样结果均超过Xcfu/碟的行动限OAL（参考PR 120333）； g． 2016年9月14日，ISO B级区工作的某操作工的右手和左手手套测试样结果分别超过Xcfu/碟和6cfu/碟的行动限OAL（参考PR 120333）； h． 2016年9月14日，ISO B级区工作的某操作工的右手和左手手套测试样结果分别超过Xcfu/碟和6cfu/碟的行动限OAL（参考PR 120333）； 对这些OAL回收物中的每个分离物进行鉴定，由各种革兰氏阴性、革兰氏阳性和真菌生物组成，包括葡萄球菌（在ISO等级A和B两个区域中回收的）。 除此之外，SUNX-SCR/133/01R报告中记录，2016年3月23日-5月5日期间发生了一系列活性粒子超标现象。总共233个污染中的107个分离菌未进行鉴定，其余25个分离菌未鉴定到属（“Microccocus spp.”属水平），并且还从各个采样点分离出葡萄球菌。 除此之外，以下追踪PR号确定回收到葡萄球菌：116212（ISO A级区），86187（ISO A级区），44201（胶囊生产中控区），43983（某胶囊产品12个月长期稳定性样品微生物限度检测）。 然而，在各个无菌保证控制项目的有效性评估或再评估时，未将葡萄球菌列为测试菌之一。 4） 整个厂房内以不同功能使用的某设备的日常性能确认中，未对内部的数字钟表进行校验。这些数字钟表只在最初设备确认时进行了校验。例如，2016年9月，当审核微生物部门的一台微生物实验室灭菌柜（设备ID QCC-788）的日常性能确认（确认报告：QUA/2124，00版）时，发现未对数字计时器/钟表的准确性进行校验或确认。QCC-788的数字计时器/钟表只在设备初始验证时进行了确认。2016年7月成品终端灭菌柜（设备ID D200）的确认报告QUA-S/0042（00版）的增补1中有类似的缺陷，未对里面的数字计时器/钟表的性能进行评估。 5） 环境监测报告的工作表格F/QCM-042/014/02上没有关于厌氧罐和气体包装（包括批号和有效期）信息的记录。例如，某分装线环境监测报告中从厌氧菌检测和结果数据不能追踪出实验室工作单上使用的厌氧罐和气体包装。 【海螺研习社观点】模拟灌装验证或环境监测中发现的微生物要进行鉴定，这是大家都知道的。太阳制药作为国际化起步很早的工厂还犯这种错误，不知道是不是他本身就不重视的原因？设备验证和确认是GMP的关键部分，但设备上的时钟是容易忽略的，从此条缺陷来看，FDA的考虑还是很周全的，大家应仔细学习，避免出现类似问题。 07 第七条缺陷是质量控制部门的职责和程序未严格执行。 尤其是， 1）2014年9月针对某批次产品3个月长期样品溶出超限进行了调查，编号为L1/476/2014。实验室调查未发现根本原因，2014年9月10日上报了该批次的FAR。延伸对生产的调查（编号为ER-QCC-14/189），也未发现根本原因。而放行检测时，只检测了L3水平。对类似月或更早批次的溶出结果数据进行了回顾，发现另外一批产品符合L3水平标准后被放行。 尽管3个月数据超限，未找到根本原因，而6个月长期稳定性（14年11月28日）数据符合标准，于15年1月20日关闭调查。QA-014/08 SOP规定对不符合注册标准/观察有质量缺陷时应进行产品召回，但从2014年9月以来未针对该批产品采取任何市场行动。此外，放行时符合L3水平标准的另外一批产品也未采取任何市场行动。未对这两批产品进行健康危害评估。 2）2014年12月9日报告模拟灌装批次培养14天后第一组和第二组分别发现一支浑浊的产品。第一组浑浊的可能原因是模拟清理卡塞后镊子未恰当消毒。第二组浑浊的可能原因是模拟挑出爆瓶前和过程中无菌操作不当。两次干预操作是同一个操作员进行的，而其在造成污染时曾接受过无菌技术的恰当培训，有资格进行无菌操作。 2014年11月22日之前最近一次成功模拟灌装试验是2014年4月份进行的。调查中对产品影响进行了评估，对非活性微粒计数、表面检查、浮游菌取样结果、棉签取样、中间控制结果以及成品无菌结果数据进行了汇总。但影响评估中未对人员监测进行汇总分析。 3）SOPQA-047（07版，16年9月14日生效）规定了员工的总体要求，应在生产活动中执行良好文件规范。然而，发现员工多次未遵照执行SOPQA-047，包括以下： a）2014年12月12日针对模拟灌装批培养14天后第一组和第二组各1支浑浊开始生产调查。按照该公司上次美国FDA检查的承诺，对某生产线进行了无菌液体模拟灌装试验。第二组1支浑浊产品中的微生物经鉴定为葡萄球菌。确定为模拟正常干预用镊子清理已灌装倒瓶时造成污染。这是由某操作员进行的干预，由某灌装监督员与2014年11月26日进行记录的。 但是生产记录上体现2014年12月12日，有一次灌装数量的覆盖和更正，更正为“XX”，并由名为“XD”的生产员进行了批注。2014年12月6日某人在审核批生产记录时至少进行了一次不相关的修改。BMR历史记录中缺失2014年12月12日操作员的监控数据；2014年12月17日某员工在BMR第70页上的脚注和历史记录确定了BMR第70页上有5次覆盖(其中总共记录了6次)；而BMR的其他变化在“历史记录”中没有注明。2015年1月2日对两名人员进行面谈并调查，没有发现异常，不能解释2014年12月12日审核时未进行记录以及对11月26日原始数据的修改的原因。【译者注：换句话说，原始记录上反复出现多次的记录修改没有合理化的理由和调查】 b）14年12月6日启动某片剂18个长期稳定性样品溶出超限的OOS调查（编号L2/380/2014）。14年11月28日出现OOS结果，14年12月6日发现两个有效成分的个别片释放结果低（第1和6片）以及平均释放结果低。OOS注明，14年12月8日与化验员面谈，他们当时观察到结果失败的测试过程中，转篮从溶解测试设备的轴上脱落，掉到碗的底部，而没有完全分解成溶解介质。然而，没有任何化验员的记录说明转篮沉没或发生时片子未崩解，没有相关的实验室事件，并且在初次L2检验时也没有发现这样的事。 4）未采取恰当的措施来确保批控制记录包括了每批生产和控制相关的完整原始信息。 a）SOP QCS-003/08（16年1月1日执行）中描述了日志的发放和处理。 2000年7月1日自QC-S-003/01开始实施以来，对各种设备使用和原始分析数据检验报告（包括细菌内毒素检验报告）的质量控制日志受控发放并做数量衡算，但无菌检验报告（表格F/QCM/036/004/01）未按此SOP执行。2015年6月12日前，无菌检验报告为活页式未受控发放。15年6月12日后，对F/QCM/036/004进行修订，发放使用按顺序编号的三种不同模板的穿孔无菌检验报告。15年10月5日对SOP QCS-003进行修订，包括了7.1.2条款，正式要求QC领导发放时进行审核，没有编号的受控日志是无效的。 b）2014年12月17日前，发放不受控的环境监测数据表。自14年12月17日至16年9月21日，执行公司的表格管理系统（FMS），环境监测样本的原始数据记录在受控的按顺序编号的记录上。 c）16年9月21日执行FMS前，QA发放微生物限度检验方案，记录在模板/方案发放台账，911/2014、001/2015和08300-2016-L1日志本。原始检验方案以活页式发放，只在第一页上注明QA人员的首字母和日期。剩余的微生物限度方案包括已记录原始结果的页，不能区分哪个是原始发放的，哪个是再打印/复印的版本。 d）自16年9月21日执行以来，表格管理体系中的受控文件通常打印为灰阶图像（黑白墨水）。然而，这样以来使FMS系统中受控文件彩色水印的设计无效。没有办法区分原始黑白受控文件与后续不受控的黑白复印件。
●15年5月20日无菌生产区多个高效过滤器定期再验证时发现高效过滤器介质和侧漏以及高风速，15年5月23日启动了调查IN-JK-2015-0331。管理层声明，作为部分整改措施，现有的高效过滤器完整性测试周期缩短。 审计时，FMEA-313包括了基于高效过滤器完整性测试周期而单独制定的层流/风机过滤器（LAF/FFM）模块失败的分级。定义该模块失败的总体RPN为…，因此不需要额外的缓解因子。 【海螺研习社观点】这条缺陷包括的问题比较多，稳定性数据不合格但未采取召回等行动、人员在无菌灌装验证中无菌操作不规范但未对人员进行评估、员工多次不遵循SOP、记录未受控发放或以活页发放、未及时开展质量风险评估等等。其实核心是挑战了公司质量部门对异常的及时记录、合理调查的能力。从这些细节可以看出，检察官关注的要点是公司质量部门整体的能力，而不是某个具体的细节做的不好，这个描述给这个483的回复带来了很大的麻烦。要彻底整改这个缺陷就不得不涉及到内部人员的整体提升，系统再造，以及外部第三方监督体系的介入了。 08 第八条缺陷是对书面规程的变更未由恰当的组织部门进行起草、审核和批准。 尤其是， 1）4/55调查后，LAF/FFM模块的高效过滤器完整性测试周期缩短。未按照正式变更控制执行，也未按整改措施要求执行。执行时，也未体现在15年3月20日第08版SOPENG-025中。 2）IN-JK-2015-0331调查后，LAF/FFM模块的高效过滤器完整性测试周期缩短。未按照正式变更控制执行，也未按整改措施要求执行。执行时，未在当前版本SOPENG-025/11（16年5月19日生效）体现，7.3要求应无一例外按照当前频率完成LAF/FFM模块的过滤器完整性和风速测试。 【海螺研习社观点】好多公司忽略文件的变更，未严格按照变更流程进行控制，需要大家引起重视。 09 第九条缺陷是未采取恰当的控制措施来确保由授权人员执行成品生产相关文件的变更。 尤其是，模拟灌装BMR包括了培养室温图的附件用来核实已灌装产品的储存条件。原始数据传输到M-947建筑管理系统（BMS）单元，并由G-Tek软件编译成数据报告和图表。某部门保留所生成的pdf格式的数据报告和图表，但在2015年7月之前获得的模拟灌装培养室的源电子数据没有被保留。例如，没有保留以下特定事件/时间段的数据。
此外，2015年3月20日 13:58 — 21:13期间ENG-002的源数据显示有总共4小时15分钟的高温超标。
【海螺研习社观点】这条缺陷描述的情况是SUN PHARMA没有提供2015年7月份之前的相关设施监控数据，理由是发生了相关的变更，结果变更前的数据就找不到了（或找不全了），这样的缺陷对整改也带来了很大的麻烦。第一必须关注的是之前数据是否还能找到，并评估是否对生产实际有影响，第二才是建立合适的方法来规避类似的问题再次发生。 |
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