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食管癌是常见的消化道肿瘤，其发病率占全部恶性肿瘤的第8位。近日美国胸外科医师协会(Societyof Thoracic Surgeons，STS)发表了《食管及胃食管连接处癌多学科综合治疗临床实践指南》(以下简称指南)。我们结合2013年中国抗癌协会食管癌专业委员会制订的《食管癌规范化诊治指南(第2版)》，对指南核心内容多学科综合治疗、再分期、新辅助放疗(radiotherapy，RT)、新辅助化疗(chemotherapy)、新辅助化放疗(chemo．radiotherapy，CRT)、新辅助疗法后手术切除的价值、辅助疗法共七个方面(表1)进行解读。 一、多学科综合治疗 对于有治愈可能的局部晚期食管癌患者，应采取多学科综合治疗。近30年内，由于外科手术技术、术后管理、分期方式的提高加上多学科合作，食管癌和胃食管连接处癌症的外科治疗效果有了明显改善，5年生存率可达35％。然而，大多数患者仍死于全身转移、局部转移或两者同时发生。对于存在较为局限的进展期病变而缺乏系统转移的临床分期证据的患者，可选方案有单纯RT、单纯化疗、术前新辅助CRT、术后辅助CRT。我国指南提倡采取综合治疗的原则，但强调最大幅度地根治、控制肿瘤和提高治愈率，改善患者的生活质量。此外，尽管目前尚无确切证据表明分子靶向治疗对食管鳞癌有效，但仍有必要进行基于基因和分子层面的研究，使个体化治疗与放化疗和手术一起，成为多学科综合治疗的一部分。 二、再分期 对于新辅助治疗后拟行手术切除患者，应在术前重新进行分期，以排除间歇期间远处转移病灶形成。再分期将完成新辅助疗法方案后的患者分为：完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、病情进展或无疗效。问题是在完成新辅助疗程后的再分期程度还未明确确定，有待于以后研究明确。超声内镜用于局部残留(管壁)病变的再分期是不准确的，可以省略。在新辅助治疗后超声内镜(en—doscopic ultrasound，EUS)检查常将患者过高分期，因反应性炎症改变很难与慢性病变相鉴别，故其作用受到质疑。一项研究指出，EUS用于食管癌新辅助疗法后再分期的有效性，发现其灵敏性仅为5．0％，特异性为38．0％。临床经验亦证明，EUS用于局部残留病变再分期的局限性。推荐正电子发射断层扫描(PET)用于新辅助疗法后再分期，以发现间歇期间远处转移病灶形成。计算机x线断层摄影(CT)检测持续性肿瘤治疗程度的灵敏性为27．0％～55．0％，特异性为50．0％～91．O％，结果的不确定性导致很难或甚至不可能区分残留癌和反应性炎症，在一定程度上限制了CT的使用。国内指南指出，PET在评价食管癌远处转移、发现早期食管癌和评估放化疗的效果优于普通CT，且通过发现新的、间隔的远处转移病灶，从而避免一些患者接受无效手术，也可能帮助筛选出完成全部综合治疗后最有可能获得好结局的患者。EUS、CT和PET的联合应用是进行无创性食管癌分期的最准确的途径。EUS在临床T分期及对肿瘤局部淋巴结转移的判断上优于PET．CT，PET-CT在对食管癌远处转移判断上有优势。问题是PET—CT在食管癌诊断中的应用，缺乏以鳞癌患者为主的系统研究，有待于后续研究。 三、新辅助RT 术前RT+手术与单纯手术均不会改善食管癌的可切除性及结局，故术前不推荐行单一放疗。但我国指南及我们作为全国食管癌分中心多年的临床实践认为：术前RT能提高手术切除率和降低术后病理淋巴结转移率，存在潜在的远期生存获益。故新辅助RT仍适用于肿瘤有外侵或癌性粘连、外科切除有困难者。目前采用的放射剂量多为40 Gy／(20次4周)，且在放射治疗后两周即行手术治疗较为适宜。我们应认识到国内外研究结论不同可能因我国患者病理类型的特殊性及关注点不同所致，故需全面考虑RT的意义，并以此为依据制定针对我国食管癌患者的RT治疗方案。 四、新辅助化疗 术前单独应用基于铂类的二联新辅助化疗对局部晚期食管腺癌患者有效。一项多中心研究显示，对于可切除的食管或胃食管连接处腺癌，围手术期使用顺铂(cisplatin，DDP)及5．氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)比单纯手术增加了根治切除率、5年无病生存率(34．o％和19．o％，P=0．003)及总生存期(38．o％和24．o％，P=0．02)。。同时，若干大样本多中心研究试验及大量随机临床试验(randomized clinicaltrials，RCTs)总体上支持新辅助化疗+手术的疗效优于单纯手术。我国指南认为凡超过T2期及有任何淋巴结阳性的局部晚期食管癌患者可以考虑行术前新辅助化疗。其基础方案均以含铂类为主的联合化疗方案为主，其中顺铂+5．Fu、顺铂+甲酰四氢叶酸、顺铂+紫杉醇方案较为常用。同时，建议化疗两周期进行疗效评估，对适于手术者休息两周即可行手术更为适宜。国内文献报道，术前化疗可明显降低食管癌的分期，并取得较高的临床有效率和病理缓解率。术前化疗的作用尚无定论，国内外文献资料在某种程度上支持单纯新助化疗用于新辅助疗法；然而，单纯新辅助化疗比联合CRT获益少。 五、新辅助CRT 新辅助放化疗适用于局部晚期鳞状细胞癌，新辅助化疗或化放疗适用于局部晚期腺癌；多学科综合治疗比单纯手术更有优势。一项荷兰食管癌放化疗+手术研究(Chemoradiotherapy for OesophagealCancer Fol—lowed by Surgery Study，CROSS)纳入了368例食管末端腺癌及胃食管连接处(75．0％)腺癌患者。研究结果显示，诱导组生存期比单纯手术组明显延长(中位生存期49．4个月和24个月，P=0．003)，且腺癌术前化疗与CRT比较，CRT可以诱导更多的病理无区域淋巴结转移pN0和病理完全缓解(complete pathologicalresponse，pCR)，生存期无差异。 值得注意的是，这些临床试验存在相当大的差异，如肿瘤定位、组织学类型、临床分期、化疗药物、放疗期限，所有这些都可能引起结局差异。我国指南建议：治疗前临床分期为T3N0M0、T1-2伴淋巴结转移、T3-4伴或不伴淋巴结转移的可切除的胸段食管癌患者尤其是鳞癌患者，可采用术前放化疗。国内一项新辅助CRT与单纯手术治疗局部晚期食管鳞癌的多中心随机对照临床试验正在进行中，中期结果显示，诱导CRT组的局部控制率和切除率均较单纯手术组有明显增高。故局部晚期食管癌术前DDP+5一Fu联合放疗及手术是一个可提高临床有效率和长期生存率较为现实可行的、值得迸一步研究的三联综合治疗模式，有可能会成为标准治疗方案。 六、新辅助疗法后手术切除的价值 新辅助疗法后达到CR或PR，无转移性病灶且可以耐受手术切除的患者，只要所有已知病变(如原发性肿瘤和区域淋巴结)可被完全切除，应接受食管肿瘤切除术。指南认为，CRT甚至内镜活检后再分期，大多数达到临床完全缓解的患者，最终病理标本均提示存在食管壁癌，区域淋巴结癌或两者均有。如果不切除，残存肿瘤最终会进展，致无法完全切除甚至无法切除。目前食管切除术被普遍实施，代表外科发展方向的完全胸．腹腔镜食管切除术发展迅速，其能较好的减少术后并发症及提高生活质量，故在所有能耐受手术的患者中，应强调实施合适的食管切除术在肿瘤学上的重要性。对于不能耐受CRT和手术切除的患者，加强支持治疗是一个合理的选择。我国指南中以姑息治疗(包括食管扩张、食管支架等)和止痛对症治疗为主要手段，加或不加化疗，治疗目的为延长生命，提高生活质量。 七、辅助疗法 术后RT可能比术前RT更有效。一项来自Sur—veillance，Epidemiology，and End Results Program(SEER)数据库研究结果表明，当Ⅲ期腺癌和鳞状细胞癌(pT3N1M0和pT4N0—1M0)患者行食管切除术后实施RT时，可提高总生存率，其中不能排除一些患者可能接受过化疗。。我国指南认为，对完全性根治性切除且无淋巴结转移的食管癌患者目前尚无足够证据支持行预防性放疗，但是对于根治性切除并有局部淋巴结转移的患者，术后放疗可能获益，通常进行普通放疗或适形放疗，总剂量50～60 Gy。目前仍无大型高级别的循证医学证据表明辅助化疗对食管癌有效。 我国指南建议Ⅱ期以上、有高危复发因素的食管癌患者考虑给予术后辅助化疗，治疗时机宜在术后3周左右加用联合化疗，多用DDP+5一Fu方案，一般用4～6周期；而食管腺癌，可以选择术后辅助化疗。关于辅助CRT的价值有共识但也存在争议。几项研究表明，辅助CRT对腺癌总生存期和局部复发有显著益处，淋巴结阳性腺癌患者接受辅助CRT可在无疾病生存和总生存期中获益。然而，这些研究的缺陷是没有考虑外科治疗中的淋巴结清扫术。我国指南认为，对于局部晚期食管癌患者行术后放化疗优于单一手术及术后化疗，治疗方案多用DDP+5-Fu+放疗，一般为同期放化疗后再化疗4周期。对于没有接受新辅助疗法，但在最终病理分期中发现区域淋巴结受累的腺癌患者，能否从辅助疗法中获益尚不清楚。对于切除后显微镜下有残留的患者，再次切除或辅助疗法能否获得更好的预后也不明确。这些有待于以后更多多中心大型RCT研究证实。 作者：华中科技大学同济医学院同济医院医院胸外科 熊鹏 桑海威 朱珉 付向宁 |
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