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关于EGFR的突变，想必各位都不陌生了：exon19缺失，exon21的L858R是最为常见的突变类型，比例将近60%，另外还有S768I，G719X，L861Q等等，T790M就更不用说了，但深究起来，上述突变中的数字和字母都代表什么？exon19缺失的是哪部分？这些对指导治疗又有怎样的意义？不知道？那就继续读下去，另外，请准备好护膝。 我们先来了解一下数字和字母的含义。 大家都清楚，在遗传学中有一条著名中心法则 法则的前半部分我们暂时忽略，EGFR作为受体，也是一种蛋白质，就是由信使RNA（mRNA）所携带的信息“翻译”而来的。所谓翻译，就是由信使RNA（mRNA）合成蛋白质的过程。这里，我们要先插入介绍密码子的概念，因为密码子就是读取mRNA信息的工具。 在真核生物中，构成RNA的碱基共有4种：A（腺嘌呤），U（尿嘧啶），C（胞嘧啶），G（鸟嘌呤），大部分情况下，其中3种碱基就可以决定一种氨基酸，所以我们把三个碱基一组的排列，称为密码子。一般是从AUG开始，或是下游的起始处以甲硫氨酸密码子开始。一旦启动，只要mRNA上的密码子能与tRNA上的反密码子配对，即可按照mRNA上的密码序列加入氨基酸。当一个个氨基酸串连成胜肽链后，就会开始折叠成正确的构形。这个折叠比较复杂，再次不再赘述，总之，直到原先的多胜肽链从核糖体释出，才形成成熟的蛋白质，EGFR就是这么来的。 按照这个原理，碱基组成密码子的类型应该有4*4*4=64种，能够合成的氨基酸也应该是同样数目，而我们知道，人体只有20种氨基酸。为什么？因为有些密码子只能作为启动符，而有些密码子则作为终止符，并不能合成氨基酸，而有些密码子，虽然碱基的序列不同，但合成的氨基酸是同一个。比如：合成苏氨酸（Thr）的密码子就有ACA，ACG，ACU，ACC四个，可见，第三位的碱基对合成苏氨酸并不受影响。 为了方便记忆，人们将20种氨基酸用20个不同的英文字母代替，同时为了凑集字母表，又将启动密码和终止密码用字母代替，制成了密码子表。比如，M代表甲硫氨酸，V代表缬氨酸，而UAA，UAG和UGA作为终止或无效编码，不能对应生成氨基酸，可将其看作“空格”。当一段mRNA上的碱基如下排列： AUGUAAAUUUAACUGCCAGUCGAAUAAUUAUGA 你会想到什么？似乎没意义。我们稍作调整： AUG UAA AUU UAA CUG CCA GUC GAA UAA UUA UGA OK，看看对应的氨基酸 AUG需要后面的UAA作为辅助，启动整个编码程序，AUU对应异亮氨酸（Ile/I），UAA代表空格，CUG对应亮氨酸（Leu/L），以此类推，最后我们能得到的信息就是： （start）I- LOVE- U 如果你愿意，可以把它写在情书里, 但结果你要自己负责。 如上图，打个比方来说，大家可以把图中标有1-28的mRNA想象成一趟旅游专列，那么18-21号车厢运载的乘客都来自同一个旅游团，叫做EGFR。每个乘客都有自己的编号，对应自己的座位。和我们常见的火车略有不同的是：每个乘客的需要三张车票才能确定自己的座位，而车票的种类只有四种：A-U-C-G。车票虽然采用实名制，但幸运的是，这个旅游团重名的乘客很多，总共才有20个名字，但编号则从688号开始，一直到875，总共187名乘客。 整个EGFR的蛋白是由18-24外显子编码的，其中，18-21号外显子编码了ATP结合域。外显子（车厢），就是我们通常所说的基因序列，是连续的密码子（座位），可编码相应的氨基酸（乘客）。而719，790，861就是座位的序号， T790M的含义就是就是第790位的乘客由苏氨酸（T）变成了甲硫氨酸（M）； 19del可理解为第19号车厢的部分座椅被拆除了，所以无法搭载乘客，；20ins 则可看作是在20号车厢中添加了部分座位，搭载了多余的乘客，其他同理。无论是缺失，还是插入，最终都会不同程度的影响整个EGFR旅行团的规模，从而影响了观光的效果。好在我们可以根据不同的变化，给这些旅行团安排最合适的导游。这些导游就是我们的TKI，下图就是基于目前已知数据下，1-3代EGFR-TKI对EGFR不同突变的治疗策略，请收好，不谢。
最后，感谢王娜同学专业的幻灯制作，小V被思偲射中膝盖的旧伤才刚好，勉强能够站立行走，就又被王同学用板凳腿毫不讲理的打折了，总而言之，不得不跪的节奏啊。 |
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