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原作者Daniel A. Arber, MD， 译者：浙江兰溪市人民医院 叶向军 译自Hematopathology, 2nd ed第836-840页 译者说明：本人所译章节的作者即2016版WHO“蓝皮书”中髓系肿瘤分类介绍与概要一章的作者，所以能够在WHO已经确定内容但仍没有印刷出来前引用新版WHO分类，而且对新版WHO髓系分类原则最具权威性。本译稿只作学术交流，与出版等利益无关。 该章作者即新版WHO的“髓系肿瘤分类介绍与概要”一章作者 不符合伴重现性遗传学异常AML、伴骨髓增生异常相关AML（AML-MRC）、治疗相关髓系肿瘤或唐氏综合征相关髓系肿瘤定义的AML病例即考虑为非特定类型AML（AML，NOS）。2016年WHO分类中有若干AML，NOS亚型，其中大部分缺乏能使其归类为特定疾病类型的细胞遗传学或临床特征，这些AML，NOS亚型被认为是形态学亚型。因为这些形态学亚型缺乏临床或生物学意义，AML，NOS的形态学再分类不是必需的（is not essential）。例外的是红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化，它们由不同的标准定义。大多数AML，NOS的形态学亚型是用之前的FAB标准定义的，除了骨髓原始细胞计数20％足以诊断急性白血病（FAB分类需30％）。（译者注：由此可推ALL的20％标准是恰当的）因为流式细胞免疫分型是现代实践的常规作法，AML，NOS再分亚型不要求细胞化学检查，尽管它们可能在某些病例中可能提供有用的信息。 AML，NOS亚型的临床和遗传学特征的资料很少。因为不同类型的FAB病例中有许多现在已经归入其他独立的AML病种，以前FAB亚型的流行病学和临床相关性的研究现在没用了。AML，NOS作为一个群体，代表约40％的成人AML，较AML-MRC发病更年轻，并且预后中等。这一类别包括许多正常核型的AML病例，突变分析可能是本组最有预后价值的预测指标。伴NPM1或CEBPA双等位基因突变病例，应属于伴NPM1突变AML或伴CEBPA双等位基因突变AML病种，而不是AML，NOS。虽然AML，NOS病例形态学再分型不是必需的（is not necessary），在这些病例中基因突变套组可能协助预测疾病预后。 微分化型AML AML伴最少的分化，缺乏能确定为髓系的细胞学和细胞化学证据的原始细胞≥20%，但免疫表型表明为髓系。原始细胞缺乏颗粒或Auer小体，并可与原始淋巴细胞相混淆。原始细胞髓过氧化物酶或苏丹黑B（<><>RUNX1（AML1）突变和ETV6突变或缺失，现在新发的RUNX1突变病例应归入AML伴 RUNX1突变这一临时WHO病种。 不伴成熟型AML 不伴成熟型AML的定义是骨髓细胞化学法过氧化物酶或苏丹黑B阳性且非特异性酯酶阴性（<><>免疫表型特征。 伴成熟型AML 伴成熟型AML可能是AML，NOS中最常见的形态学类型。细胞化学特征显示与不伴成熟型AML相同，骨髓原始细胞≥20%；但不同的是早幼粒及以后阶段细胞>10％NEC。原始细胞含有胞质颗粒或Auer小体更常见，但没有表现出特定的细胞遗传学异常或免疫表型特征。 急性粒单细胞白血病 在急性粒单细胞白血病（AMML）中，原始粒细胞+原单核细胞+幼单核细胞≥20%，20%-79%ANC为单核系，通常由非特异性酯酶染色阳性来证明；不过，形态学能识别出为明显单核细胞系列时，没有必要靠细胞化学检查来诊断。外周血可出现许多单核细胞并可酷似MDS / MPN，尤其是慢性粒单细胞白血病。骨髓中可见不同比例的粒细胞和单核细胞分化。AMML与伴成熟型AML区别的主要标准是伴单核细胞特征的肿瘤细胞比例，总共须≥20％。AMML的免疫表型一般反应白血病细胞的双重分化模式，一些群表达相当典型的髓系抗原而其他表达更多的单核细胞抗原，包括CD14和CD64。 骨髓中幼单核细胞与异常单核细胞的仔细识别对于区分急性粒单细胞白血病与慢性粒单细胞白血病至关重要。幼单核细胞仍保留细致的染色质，不清楚的核仁，核轻微折叠，反应出它们的幼稚性质。相比之下，慢性粒单细胞白血病的不成熟样表现的异常单核细胞染色质更聚集且核轮廓一般比较折叠或旋绕。在新诊断时，外周血涂片可能无法区别慢性粒单细胞白血病和急性粒单细胞白血病。要诊断，与骨髓检查结果关联必不可少，因为AMML的不成熟细胞群在骨髓中更容易识别。无可靠区别的免疫表型，因为幼单核细胞通常缺乏CD34。 急性原始单核细胞和单核细胞白血病 急性原始单核细胞和单核细胞白血病骨髓中原始细胞+幼单核细胞≥20%，且形态学、细胞化学或免疫表型检查有单核特征的细胞≥80%ANC（图46-15）。可以通过单核细胞的成熟性进一步细分：原始单核细胞占单核系细胞≥80％时认为是急性原始单核细胞白血病，细胞显示单核细胞性成熟且原始单核细胞<>
图46-15 急性单核细胞白血病。原始细胞可有圆形或更为单核细胞样折叠的胞核和胞质空泡。图46-14中的白血病也有单核细胞特征，但先前治疗史使其不属于AML，NOS。 急性原始单核细胞和单核细胞白血病免疫表型的特征是表达单核细胞分化抗原，但表达的模式不定。两种亚型都经常缺乏CD34，但可表达CD117。通常表达HLA-DR，CD13和强CD33，伴CD15和CD65。通常情况下，至少存在2个单核细胞分化标记，包括CD14，CD4，CD11b，CD11c，CD64，CD68，CD36，溶菌酶和CD163。异常表达CD7和CD56也不罕见。急性单核细胞白血病髓过氧化物酶可能弱阳性。免疫组化可显示为CD68和溶菌酶阳性，但这些都是相对非特异性的。CD163似乎是单核细胞系较为特异性的标记物，但可能不太敏感。 原始单核细胞和单核细胞白血病与脏器肿大，淋巴结肿大，以及其他组织浸润的高发病率有关。在许多病例中，白血病结果的第一个临床表现是由髓外组织浸润引起的。尽管这些临床特征看似独特，但急性原始单核细胞或单核细胞白血病的诊断并无预后意义。 急性红白血病 急性红白血病主要由红系细胞组成，现在的定义不包括原粒细胞的增加。历史上认可的红白血病有2种亚型，并包括在2008年WHO分类中，但在2016年分类中只含1种，即纯红系白血病，见表46-14。 表46-14 急性红白血病的重要特征 过去定义的红/粒系型急性红白血病，即骨髓红系前体细胞（有核红细胞）≥50％，原始粒细胞≥20％（非红系细胞），已被剔除。（图46-16）。大多数符合这些标准的患者有全血细胞减少和血液中出现有核红细胞。骨髓中以幼红细胞为主。有突出的红系增生，以及包括类巨幼变和核碎裂等核发育异常的红系病态造血特征。幼红细胞可含过碘酸-希夫反应阳性的胞质空泡。常显示全髓增殖伴显著的巨核细胞和血小板异常。当2系或多系细胞>50％以上呈病态造血，而且髓系原始细胞≥20％骨髓有核细胞的病例应该根据多系病态造血分类为AML-MRC。骨髓和血液中原始细胞比例<> 图46-16 红系为主的骨髓增生异常综合征以前诊断为急性红白血病。大多数细胞为病态造血的红系前体细胞，伴散在的原粒细胞（箭头）。原粒细胞占所有骨髓有核细胞<> AML，NOS类型中急性红系白血病仅剩罕见的纯红系白血病病例。在这些病例中，红系是唯一明显的急性白血病成分，无明显原始粒细胞成分。肿瘤细胞主要或者全为原红细胞和早期早幼红细胞（图46-17）。这些细胞必须占骨髓有核细胞的80％以上，伴原红细胞至少占骨髓有核细胞的30％。有核红细胞通常流式细胞分析CD34和HLA-DR呈阴性，缺乏髓系相关抗原。较成熟者表达血红蛋白A和血型糖蛋白。较不成熟的红系祖细胞CD36可阳性。某些病例还可表达巨核细胞标记物，如CD41和CD61，这些病例可能无法区分是红系还是巨核系。Ｅ-钙黏蛋白染色可能对定量较不成熟的红系细胞有用。 图46-17 纯红系白血病。这种罕见的白血病显示纯粹的伴胞质空泡的不成熟红系细胞群增殖，无原始粒细胞增殖。这些细胞占外周血和骨髓细胞的 80％以上，并表达红系相关标记物血红蛋白和血型糖蛋白。 红系白血病、AML-MRC和MDS常有明显重叠，但红/髓系亚型剔除后消除了与AML-MRC的一些混淆。在这些疾病中常见骨髓增生异常相关的细胞遗传学常和多系病态造血。曾有人提出另外增加一种红白血病（erythroleukemia）其中骨髓含≥30％原粒细胞和≥30％的红系前体细胞，但这种病例最好诊断为其他类别，如AML-MRC。纯红系白血病，还必须与一些表现为红系明显异常增生的非肿瘤性疾病区别开来，如维生素B12或叶酸缺乏导致的巨幼细胞贫血，砷引起的重金属中毒，药物作用，先天性红细胞生成异常以及给予外源性促红细胞生成素。 急性原始巨核细胞白血病 急性原始巨核细胞白血病的定义为，骨髓原始细胞≥20%，其中原始巨核细胞>50%，不符合唐氏综合征相关髓系肿瘤、AML伴t(1;22)(p13.3;q13.1)、AML伴t(3;3)(q21.3;q26) 或inv(3)、或者AML-MRC标准的患者。应用这些标准后，AML，NOS的急性原始巨核细胞白血病类型是罕见的。在血液和骨髓涂片中，原始巨核细胞通常为中到大的细胞，伴高核质比。核染色质致密，均匀。核仁不一定突出。胞质少至中等，可有空泡。常见不规则的胞质边界，偶尔存在类似血小板出芽的突出。可见介于低分化原始细胞与可辨认的微小巨核细胞之间的过渡形态。在一些病例中，大多数的白血病细胞为小淋巴样原始细胞。因为常有纤维化，骨髓穿刺可能难获得。环钻活检切片可能揭示未能从骨髓涂片上发现的巨核细胞分化的形态学证据。 不能仅靠形态学特征鉴定巨核细胞系，并需要免疫分型或电子显微镜和超微结构细胞化学。在电子显微镜下分化较好的原始细胞由存在分界膜和牛眼颗粒识别。超微结构过氧化物酶活性见于白血病原始巨核细胞的核膜和内质网中，颗粒和高尔基复合体中没有。这种超微结构过氧化物酶反应局限性模式可区别原始巨核细胞和原始粒细胞，而且是原始巨核细胞最早的独特、可识别的特征。流式细胞分析，原始巨核细胞髓过氧化物酶阴性，可以是CD45－、CD34－和HLA-DR－，而CD13或CD33表达不定。可见异常表达CD7。流式免疫分型或用针对CD41和CD61等巨核细胞限制性抗原的抗体进行免疫组织化学染色，通常有诊断意义。骨髓细胞遗传学可能由于存在骨髓纤维化而难以获得。 急性嗜碱性粒细胞白血病 急性嗜碱性粒细胞白血病是一种极为罕见的AML，骨髓原始细胞≥20%，且为嗜碱性粒细胞分化。所描述的病例是由嗜碱性的原始细胞颗粒的形态学特征，或仅凭超微结构发现嗜碱性粒细胞特征而确定（图46-18）。后一标准是有问题的，因为电子显微镜检查在急性白血病中未常规应用。这种原始细胞可能类似于未分化型AML中的原始细胞，髓过氧化物酶或苏丹黑B阴性。流式细胞分析缺乏CD117（排除肥大细胞白血病），CD34和HLA-DR表达不定。CD13和CD33通常阳性，且原始细胞CD123和CD11b通常阳性。缺乏CD117而表达CD203c通常被认为对于嗜碱性粒细胞系列相当具有特异性。在大多数病例中无一致的染色体异常，但t(X;6)(p11.2;q23.3)MYB-GATA1似乎经常性出现在急性嗜碱性粒细胞白血病的男婴中。报道的急性嗜碱性粒细胞白血病其他细胞遗传学异常包括t(3;6)(q21;p21)，以及涉及12p的异常。必须排除伴嗜碱性粒细胞增多的其他白血病，包括AML伴t(6;9)(p23;q34.1)，AML伴BCR-ABL1以及CML急变。 图46-18 急性嗜碱性粒细胞白血病。原始细胞增殖，许多原始细胞中含有嗜碱性颗粒。该患者无慢性粒细胞白血病史并且不符合其他类型急性髓系白血病标准，因此诊断为急性嗜碱性粒细胞白血病。 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化（APMF）是一种属于AML，NOS亚型之一的罕见病。最常见于全血细胞减少且无脾肿大的成人中（见表46-15）。骨髓纤维化，并显示全髓增殖，通常累及不成熟粒细胞、巨核细胞和红系细胞（图46-19）。通常因干抽难以进行骨髓原始细胞计数，但大多数病例≥20%。APMF的鉴别诊断包括原发性骨髓纤维化和其他MPN后期，急性原始巨核细胞白血病，AML-MRC，MDS伴骨髓纤维化，以及其他伴骨髓纤维化的肿瘤，包括转移瘤。无脾肿大有助于这种疾病与一些MPN的区分。由于干抽可能难以用形态学和细胞遗传学检查来排除AML-MRC，但AML-MRC诊断优先于APMF。APMF可以从APMF的原始细胞常表达CD34以及所有未成熟的3系细胞而不仅是原始巨核细胞增殖，来区别于急性原始巨核细胞白血病。APMF具有侵袭性的临床过程，临床发作较突然，伴发热和骨痛，较MDS原始细胞增多且骨髓纤维化；但在一些病例中，可能无法区分是APMF还是MDS伴骨髓纤维化。 表46-15 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化的重要特征 图46-19 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化。骨髓被纤维化取代，混和一些不成熟细胞，包括原始粒细胞，病态造血和不成熟的巨核细胞以及有核红细胞。患者无脾肿大和其他骨髓增殖性肿瘤的特征。
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