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子宫内膜异位症（内异症）是指子宫内膜组织（腺体和间质）在子宫腔被覆内膜及子宫以外的部位出现、生长、浸润，反复出血，继而引发疼痛、不孕及结节或包块等。子宫肌层内存在子宫内膜腺体和间质，在激素的影响下发生出血、肌纤维结缔组织增生，形成弥漫性病变或局限性病变，即子宫腺肌病（腺肌病，adenomyosis，AM），也可局灶形成子宫腺肌瘤。病灶内部可以出现含咖啡色液体的囊腔，如果囊腔直径>5 mm 称为囊性子宫腺肌病[1]。由于二者从临床表现到治疗学上存在高度相似性，很多学者认为是同一起源的疾病，发病以“在位内膜决定论”为主要学说[2]。但腺肌病诊断、治疗争议较多，缺少统一共识和指南。2015年中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组发布了《子宫内膜异位症的诊治指南》的最新版本[1]，其中有一节即和子宫腺肌病有关。除了国内指南，英文文献有关腺肌病的共识和总结较为少见。2016年Journal of MinimallyInvasive Gynecology发表了一项腺肌病临床综述，提出了一些诊疗流程[3]。本章就中英文文献中已经发表的相关内容进行介绍相关指南和诊治流程，以及腺肌病病生理、临床表现、诊断和治疗的较高级别证据。
国内指南认为，子宫腺肌病虽然较少见，但可以发生于年轻妇女，患者常有明显的痛经，有时需要与残角子宫积血鉴别。子宫腺肌病的病因不清，当子宫内膜受到损伤，基底层内膜可直接侵入子宫肌层内生长，可能与子宫内膜基底层损伤有关。一般认为妊娠、刮宫术、人工流产手术及分娩可能是损伤子宫内膜基底层的主要原因。子宫内膜-肌层结合带（junctional zone）内环境稳定性遭到破坏，基底层防御功能减退可能参与了发病。其他包括血管淋巴管播散、上皮化生、雌激素、孕激素和催乳素也参与了发病过程[1]。
国内指南认为腺肌病的临床表现包括：（1）痛经：半数以上患者有继发性痛经，渐进性加重；（2）月经异常：月经过多、经期延长或不规则出血；（3）不孕；（4）子宫增大：多为均匀性增大，呈球形，也可为突起不平，质硬。可合并子宫肌瘤和内异症。AM的诊断根据症状、盆腔检查及以下的辅助检查可作出初步诊断：（1）超声检查显示子宫增大，肌层增厚，后壁更明显，子宫内膜线前移。病变部位为等回声或回声增强，其间可见点状低回声，病灶与周围无明显界限。（2）MRI检查显示子宫内存在界线不清、信号强度低的病灶，T2加权像可有高信号强度的病灶，子宫内膜-肌层结合带变宽，>12 mm。（3）血清CA125水平多数可升高。（4）病理检查是诊断的“金标准”。
国内指南认为腺肌病的治疗应视疾病的严重程度、患者的年龄及有无生育要求而定。（1）期待疗法：用于无症状、无生育要求者。（2）药物治疗：用法同内异症治疗。对于年轻、希望保留子宫者使用口服避孕药或LNG-IUS；子宫增大明显或疼痛症状严重者，可应用GnRHa治疗3～6个月后，再使用口服避孕药或LNG-IUS。LNG-IUS治疗初期部分患者会出现淋漓出血、LNG-IUS下移甚至脱落等，需加强随诊。某些中药对痛经有明显的缓解作用，可以试用。（3）手术治疗：年轻要求保留生育功能者可以进行病灶切除或子宫楔形切除术，也可合并使用子宫动脉阻断术；无生育要求伴月经量增多者，可行子宫内膜去除术；痛经明显者可以考虑子宫动脉栓塞术（UAE）；对已经完成生育，年龄较大而症状明显者应行子宫切除术，可根治本病。（4）合并不孕的治疗：对于有生育要求的子宫腺肌病患者，可选择药物治疗（GnRHa）或保守性手术加药物治疗后积极行辅助生殖技术治疗。应注意保守性手术后妊娠子宫破裂的风险。对于无生育要求者，可选择药物治疗长期控制症状或保守性手术加药物治疗，也可切除子宫[1]。
一、腺肌病病生理和临床表现
有关腺肌病的病理发生有多种猜想，其中一种学说认为腺肌病起源自内膜基底层侵入肌层。此外，局部高雌激素状态和肌层蠕动过度或蠕动异常的机械力也可能有助于这个过程。尽管内膜的内在特点可能是腺肌病发病的因素，近期的观察发现肌层也在腺肌病病生理中扮演了重要角色。腺肌病中来自子宫的平滑肌细胞和正常子宫的平滑肌细胞存在超微结构上存在差异。内膜沿着淋巴管侵入的证据较少。腺肌病中在位内膜的特点包括微血管密度增加了10倍等。值得注意的是，甾体抑制剂和催乳素能够在动物模型中诱导腺肌病。在不育和产科综合征（晚期流产，早产，胎儿发展迟缓和先兆子痫）中同时出现内异症和腺肌病病灶，提示子宫起病的可能性，因此在可疑病例中应考虑腹腔镜和子宫影像学检查[4]。下表是腺肌病一些可能相关的高危因素[3]。
表1. 腺肌病可能的高危因素。
腺肌病恶变十分罕见。文献中报道了44例腺肌病转化的内膜癌病例[5]，大部分为内膜样癌，还有一小部分浆液性癌、透明细胞癌和分化差的腺癌。绝大部分为绝经后女性。绝经前女性腺肌病恶性变的情况极端罕见。绝大部分癌灶中有ER、PR、COX-2和CA125阳性，但是晚期癌症和分化差的病变反而ER和PR阴性、p53阳性。 下表是腺肌病的症状和表现[3]。
表2. 腺肌病的症状和表现。
二、腺肌病的诊断
2009年一项系统性回顾和荟萃分析纳入所有全子宫切除后组织学诊断腺肌病的研究，结果发现经阴道超声预测腺肌病的可能性比率为4.67（95% CI 3.13-6.17）。总体上在全子宫切除的标本中腺肌病的发生率为27.9%（95% CI 25.5%-30.3%）。经阴道超声异常发现诊断腺肌病的可能性为66.2%（95% CI 61.6%-70.6%），而正常发现中子宫腺肌病的可能性仅有9.1%（95% CI 7.3-11.1）[6]。但是一项荟萃分析和系统性回顾发现，各个研究之间腺肌病诊断的超声影像学存在的异质性实在太过巨大，以至于无法汇总数据进行统计，难以得出腺肌病准确的影像学特点[7]。2015年一项“子宫形态超声学评估共识声明”对子宫肌瘤和腺肌病在内的子宫病变的名词、定义和测量进行了细致描述，包括子宫肌层、结合带和形态的描述，以及回声、声影、病灶等专门术语的描述[8]。下图是典型腺肌病超声学的图示。
图1. 典型腺肌病超声学的图示。（a）肌层不对称增厚，（b）囊肿，（c）高回声岛，（d）扇形声影，（e）内膜下回声线（即光条纹），（f）病灶内血管，（g）不规则结合带，（h）破坏的结合带。
下表总结了MRI和经阴道超声诊断腺肌病的准确性[4]。
表3. 经阴道超声和MRI诊断腺肌病的准确性。
经阴道超声有关腺肌病的发现包括[9]：
1. 子宫增大：子宫球形增大，总体上不超过妊娠12周大小，难以用子宫肌瘤解释。
2. 肌层内囊性无回声空间或“湖”，大小不一，可在全肌层中出现。肌层近浆膜部分的囊性变可能表现为小的弓形静脉。多普勒超声可进行鉴别诊断。
3. 子宫壁增厚：这种增厚往往前后不对称，尤其是是病灶局限的话。
4. 内膜下线性光条纹回声：内膜腺体侵入内膜下组织，导致增生反应，超声下表现为从内膜层扇形散开的线性光条纹回声。
5. 不均质回声结构：肌层缺少均质性、结构紊乱。这种发现是预测腺肌病的最好指标。
6. 内膜-肌层界限不明确：肌层被腺体浸润会模糊正常的明显的内膜-肌层界限。
7. 结合带增厚：结合带是内膜层围绕的低回声结构，结合带厚度≥12 mm提示腺肌病。
MRI诊断腺肌病的主要标准包括[10]：
1. 结合带厚度≥12 mm。
2. 结合带/内膜厚度最大比例>40-50%。
3. 局灶高T2信号强度±高T1 Fat-Sat（FS）强度。
三、腺肌病的治疗
1. 药物治疗
一般认为，对于腺肌病和痛经患者，如果暂时没有生育要求、不愿手术治疗则应考虑左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）治疗[11, 12]，可有效控制痛经[11]和经量过多[13]。对于接受辅助生育的女性，GnRHa处理的长周期降调节方案似乎能够改善妊娠结局[14]。下表是药物治疗效果和不良反应的总结[15]。
表4. 腺肌病/内异症药物治疗的总计。
2. 手术治疗
对没有生育要求的患者，全子宫切除是最有效的手术方案。宫腔镜病灶切除或消融对症状性腺肌病有效，但存在复发风险。弥漫性广泛腺肌病病灶的开腹手术只能由有经验的医师进行[16]。所有腺肌病术后妊娠的情况都需要密切监护观察，因为存在子宫破裂的风险[17]。2014年一项系统性回顾将保留子宫的腺肌病手术治疗分为两类（参见下表）。I型手术即完全切除腺肌病病灶，II型手术是尽可能切除腺肌病病灶的操作，类似于晚期卵巢癌的肿瘤细胞减灭术[18]。完全切除子宫腺肌病病灶后的痛经缓解率、出血过多控制率和妊娠率分别为82.0%、68.8%和60.5%；部分切除病灶后的痛经缓解率、出血过多控制率和妊娠率分别为81.8%、50.0%和46.9%。研究者认为保留子宫的腺肌病治疗及其变体形式是可行的、有效的。但哪种治疗方法最优，治疗后合并症发生情况及其处理以及病灶切除与妊娠合并症关系等重大问题仍待设计良好的对照研究进行探索分析[18]。II型手术对于子宫肌层和解剖结构的破坏程度超过I型，妊娠后子宫破裂的潜在风险更高一些。此外，其他合并症如盆腔粘连、子宫畸形、宫内粘连、子宫容受性下降等也是需要考虑的问题。恰当的、良好的手术技巧也可能改善手术效果。术前合理的用药处理也有益于手术治疗[19]。
表5. 腺肌病保留子宫的保守性手术治疗分类。
这些手术类型的妊娠结局参见下表[20, 21]。
表6. 腺肌病保留子宫的保守性手术术后的妊娠结局。
四、腺肌病与不育
腺肌病对于生育的影响存在很多争议。2012年一项系统性回顾对腺肌病和不育的关系进行了总结。结果发现，有关腺肌病流行病学和不育之间的相关性证据非常少[22]。MRI和超声诊断腺肌病的准确性是类似的（曲线下面积[AUC]分别为0.91和0.88）。绝大部分有关腺肌病治疗的研究都是非对照研究，报告的结果都是系列病例的结果。因此，不同治疗对于生育力的真正影响仍然未知。腺肌病对于IVF成功性的影响有不同的报道。对照研究发现，超声诊断腺肌病的患者在进行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）或细胞内单精子注射（ICSI）的辅助生育过程中，其胚胎种植率与对照组是相似的，活产率也没有明显差别[23]。Martínez-Conejero等[24]发现，腺肌病患者和正常女性的内膜在胚胎种植窗口时间内基因表达的模式是相似的，也就是说腺肌病并不影响胚胎着床，但是和正常对照组，以及腺肌病 内异症组相比，腺肌病组的患者流产率显著增加，原因并不清楚，胚胎种植窗口时间外相关基因表达的异常可能与之相关。腺肌病在辅助生育后会破坏生育结局，腺肌病程度和异常子宫收缩之间的剂量-效应相关性也得到初步证实[25]。2014年的一项荟萃分析发现，合并腺肌病的患者接受IVF/ICSI后临床妊娠率要比没有腺肌病的患者降低28%（RR 0.72，95% CI 0.55-0.95），早期妊娠的流产风险也会增加（RR 2.12，95% CI 1.20-3.75），长周期降调节方案的保护效果还需进一步探索[26]。下表是腺肌病不育女性进行辅助生育治疗后的妊娠结局[20]。
表7. 腺肌病不育女性进行辅助生育治疗后的妊娠结局
严重的腺肌病和（或）腺肌瘤（子宫体积或病灶巨大，病变弥漫）势必破坏正常妊娠及辅助生育成功的机会，需要临床干预。荟萃分析发现，对于深部浸润性内异症，如果合并腺肌病，手术严重合并症发生率上升，术后妊娠率将显著下降（11.9% vs. 43.0%，RR 0.32，95% CI 0.16-0.66）[27]。目前对于保留生育功能的腺肌病治疗方案尚无共识。已经发现多种方案联合治疗在部分患者中可以成功恢复生育力，包括保守性手术，辅助生育和激素治疗等。
下图是腺肌病相关不育女性的处理流程[20]。
图2. 腺肌病相关不育女性的处理流程。
总之，由于腺肌病高质量的临床研究数量和规模都非常有限，由此得出的高级别循证医学证据和相关指南也非常局限。随着对照研究的开展和证据的积累，相关诊治共识和指南必将不断更新和升级。但是临床诊疗的最终目标仍是个体化治疗。一项发表于Journal of Minimally Invasive Gynecology的综述从一例28岁腺肌病患者开始，根据多学科专家意见，逐渐形成了有关诊治的决策流程，正是个体化治疗非常精彩的例子。有意思的是，这篇文章的名字正好是：《腺肌病：患者需要什么呢？》[28] |
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