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Steven Benner是美国弗罗里达州一位杰出的生化学家，他认为DNA的结构实在不太合理：“这真是一个很愚蠢的结构设计。” Benner何出此言呢？ 以DNA的主干结构为例，它包含了许多重复排列的阴性磷酸基，这些带负电荷的磷酸基相互排斥，这样的结构应该会使得两条DNA链很难紧密结合为双链螺旋结构。 此外，DNA具有2类碱基对：腺嘌呤（A）和胸腺嘧啶（T）；鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）。这些碱基对都是通过氢键来实现互相的结合，但氢键结合力比较弱，能轻易被水破坏，而细胞中最不缺的恰恰就是水分。
也许自然界进化出这样的DNA有其充足的理由，但这并未停止Benner和他的同事们试图改造它的步伐。 在过去的几十年间，他们经过各种尝试，研发出了一系列类似于A、T、C、G的碱基对字母，能够互相结合、被拷贝。但后续的工作却越加艰难，难题一个接着一个。 迄今为止，仅有几对人造的碱基对能被连续地插入到DNA中，但细胞仍然不能完全接受这些外来的化学结构。 那么，这些重组的DNA和RNA结构究竟有何实际应用目的呢？ 事实上，人造碱基对早已被应用于检测病毒及其他医药领域。 研究人员希望能研发出具有更多遗传字母的DNA结构、能储存更多遗传信息的生物体或者创造一种不含有自然碱基对的基因组。 通过创造这些生命形式，研究人员能够对遗传分子的局限性有更多的了解，从而判断那些天然的碱基对在生命的构成中究竟是不可或缺的或仅仅是一种可替代的形式。 美国斯克利普斯研究所的Gerald Joyce说道：“地球上的生物圈进化出现的这种结构必然有其原因。但理论上而言，必然存在其他途径能同样实现这个结果。” “疯子”远不止Benner一个 美国斯坦福大学的化学家EricKool希望能创建一种具有稳定氢键的人造碱基。他们研发了一种类似于T的碱基，但该碱基在氧原子的位置上含有氟，他们称之为二氟甲苯（difluorotoluene，F），能够准确模拟T的形状，但能防止氢原子移动。 这样的研究遭到了各方的质疑。不少研究人员惊叹道：“你如何能告诉我氢键对于DNA而言是可有可无的？它可是双链结构的中心！”氢键被认为是不可替代的组成，而Kool等却大胆挑战了这种“信仰”。他们利用F和其他碱基设计了一种疏水DNA链。水排斥这些化学结构，促使它们在双链结构中更加稳定。 而斯克利普斯研究所的另一位化学家Floyd Romesberg正与同事们致力于探索这种疏水DNA主干结构的特性。利用苯和萘，该研究团队设计了所有能想象得到的衍生物。这使得他们所设计的化学结构与天然DNA碱基对相去甚远。 日本横滨理化学研究所和结构生物学中心的IchiroHirao在小时候初次阅读James Watson的《双链DNA》这本著作时就有了创造人造碱基对的想法。2011年，Hirao的团队报道称，含有非天然疏水性碱基对（Ds和Diol1-Px）的DNA链每次复制的精确性高达99.77%～99.92%。 同一年，Benner及其同事也报道指出，另一对称为P和Z的人造碱基对具有高达99.8%的复制精确性。 而随后，Romesberg的团队也报道，他们所创造的碱基对NaM和5SICS的复制精确性为99.66%～99.99%。 他们研究中的最佳记录已经接近了天然DNA复制所具有的最低准确度水平。 虽然人造碱基对还无法在细胞中发挥实质作用，它们仍具有其他的应用价值。位于美国的西门子医疗诊断公司和路明克斯公司早已经开始利用Benner的iso-C和iso-G碱基对来改进对病毒感染的检测和监控技术。例如，西门子公司利用一系列相连的DNA序列来绑定患者血样中的HIV-1 RNA。通过插入非天然碱基对能够防止DNA序列的非特异性结合，使得HIV-1 RNA更易被检测到。 科学家们仍未放弃他们的“科学幻想”——创造或改进生命体。地球上的生命体产生之初，可能由于当时有限的化学成分，仅仅形成了少数几个DNA字母。例如腺嘌呤就能轻易地从氰化氢中获得。很可能正巧当时氰化氢就存在于地球上。而一旦这一套生命遗传体系形成，几亿年来就固定下来而从未改变过。同理，Benner提出，RNA也许并非是维持生命延续的最佳工具，当然也许在远古时代，它是最佳选择。 若核苷酸产生于另一个独立的星球，它是否会具有相同的碱基对组成呢？Benner认为除非外部条件一模一样，否则答案绝对是否定的。但一些普遍的规律也许仍然适用。例如，含有主干上那些重复出现的互斥电荷，这种结构能防止遗传序列折叠。 上述种种困难都无法阻止科学家对DNA结构的探索。解开生命之谜的唯一办法就是不断实践探索。 参考文献：Nature 2012;491:516-518 |
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