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近日，关于他汀新增糖尿病发病风险的旧闻又被某些媒体当作新鲜事翻出来传播。与某篇声称服用ARB类药物增加胃肠不良反应的新闻一样，只追求耸动不讲究客观。除了给患者和部分临床医师增加困惑外，看不出有什么真正的新闻价值。然而正确的内容仍然需要被广泛传播，甚至有必要“年年讲、月月讲、天天讲”。为此，《门诊》特别邀请中南大学湘雅二医院赵水平教授，围绕他汀类药物与新发糖尿病之间的关系进行梳理，期望能够让真实准确的信息得以传递，让他汀类药物惠及更多患者。 他汀类药物致血糖异常研究回顾 他汀类药物，即 3-羟-3 甲戊二酰辅酶 A(HMG-CoA) 还原酶抑制剂，为一类临床广泛使用的口服降脂药。自上世纪80年代开始，成为防治冠心病和抗动脉粥样硬化方面的主要药物。其主要作用为降低血液中低密度脂蛋白胆固醇水平，达到预防和治疗心血管疾病（如高胆固醇血症、冠心病）的目的。国内上市的他汀类产品主要有普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀和匹伐他汀等。 部分临床试验及病例报告发现，有个别种类的他汀类药物可引起患者血糖异常，表现为空腹血糖水平升高、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、糖尿病血糖控制恶化等。截至2012年4月6日，WHO药品不良反应数据库显示，我国曾上市过的8个他汀类药物中，有关血糖异常相关不良反应共计2540例次。2014年，JACC上发表1篇针对他汀潜在新发糖尿病风险的研究结果，该研究对15,056例初始无糖尿病的冠心病患者进行分析，发现基线时伴有0～1个危险因素的患者，在高剂量他汀组4407例中有142例、低剂量他汀组4418例中有148例新发糖尿病；基线时伴有2～4个危险因素的患者中，在高剂量组3128例患者中有448例、低剂量组3103例患者有368例新发糖尿病[1,2]。该结果提示大剂量他汀治疗所致新发糖尿病风险高于低剂量他汀，且风险与他汀剂量呈正相关性；2015年，一项男性代谢综合征试验研究也证实了相似结果，即他汀致糖尿病风险有剂量依赖性。该研究纳入8749例年龄为45～73岁无糖尿病男性患者，随访6年，在2142例服用他汀患者中625例诊断为糖尿病，他汀所致糖尿病风险达到46％。在调整年龄、性别等相关因素后发现，他汀治疗与2型糖尿病风险增加相关，风险比（HR）为1.46；大剂量辛伐他汀的HR为1.44，小剂量为1.28；大剂量阿托伐他汀HR为1.37[3]。这些研究结果均提示，在决定应用他汀类药物进行心血管疾病一级和二级预防时，选择合理的剂量是确保安全性的核心。 一项回顾性研究，比较不同他汀类药物（普伐他汀10 mg/d，阿托伐他汀10 mg/d，匹伐他汀2 mg/d）对于糖尿病患者HbA1c水平的影响。结果显示，普伐他汀10 mg不影响糖尿病患者的HbA1c水平[4]（图1）。一项针对不同类型及剂量他汀RCT研究的综合网络荟萃分析，纳入了17项随机对照研究，共覆盖113,394名患者。该研究结果显示，普伐他汀40 mg新发糖尿病风险显著低于其他的他汀[5]（图2）。 ▲ 图1. 不同他汀类药物对于糖尿病患者HbA1c水平的影响 ▲ 图2. 不同类型及剂量他汀的RCT研究 另外有研究表明，普伐他汀不增加新发糖尿病的风险[6]，显著降低30％的新发糖尿病风险[7]。显著改善β细胞功能，有利于糖尿病患者的血糖控制[8]。 从机制出发，他汀类药物与胰岛素敏感性 已有研究表明，他汀类药物主要通过以下机制导致新发糖尿病的发生：（1）影响胰岛素敏感性及细胞摄取血糖过程。JUPITER和CORALL研究结果均显示，他汀可降低胰岛素敏感性，从而影响血糖控制，引起2型糖尿病发病增加。另外有研究证明，释放至细胞外液的胰岛素，通过激活胰岛素受体酪氨酸激酶，增加细胞膜外葡萄糖转运体4水平，从而促进细胞摄取血糖。（2）影响β细胞分泌胰岛素。人体内LDL，尤其被氧化的LDL可刺激细胞免疫应答，导致炎症级联反应，损伤β细胞结构与功能完整性，抑制β细胞增殖，导致胰岛素分泌减少。他汀虽能降低体内胆固醇，但其不可忽视的抑制内源性胆固醇合成作用会促使外源性胆固醇激活β细胞内有害的免疫炎症反应，加重β细胞受损。（3）遗传基因突变作用促进血糖增高。已有研究表明，当HMG-COA编码基因的发生突变使HMG-CoA还原酶结构或功能受抑制时，患者体内血糖升高。而他汀作为HMG-CoA还原酶抑制剂，其抑制HMG-CoA还原酶的功能很可能是引起新发糖尿病的机制之一。 近期，来自中南大学湘雅二医院心血管内科发表的一项研究提示，虽然他汀类药物会增加新发糖尿病的风险，但普伐他汀或许应除外。该研究结果以综述形式发表于2016第5期《中华心血管病杂志》，该项研究比较了普伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀和瑞舒伐他汀对胰岛素敏感性影响，发现辛伐他汀、瑞舒伐他汀、阿托伐他汀可致胰岛素敏感性下降和脂联素分泌减少，且三者剂量与空腹血浆胰岛素和糖化血红蛋白水平呈正相关，与胰岛素敏感性呈负相关。这表明，他汀可通过降低胰岛素敏感性，致使患者出现新发糖尿病。而普伐他汀可增加患者胰岛素敏感性和脂联素分泌，该结论提示普伐他汀不会增加新发糖尿病的风险。另外，当葡萄糖浓度低时，辛伐他汀和阿托伐他汀能升高MIN6细胞（属于β细胞系）的基础胰岛素分泌；而当葡萄糖浓度高时，两者不增加胰岛素分泌。而普伐他汀没有明显影响胰岛素分泌。由于辛伐他汀和阿托伐他汀是亲脂性他汀，而普伐他汀是水溶性他汀，因此可以推断亲脂性他汀被β细胞摄取后，通过抑制HMG-CoA还原酶作用，降低了β细胞内葡萄糖介导的胰岛素释放。 FDA声明：他汀类药物净获益大于微小风险 FDA声明指出，在他汀说明书中需增加有关他汀潜在的非严重性和可逆性认知方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白（HbA1c）水平升高。但FDA更强调，他汀最心血管的益处大于这些微小风险的增加。如何合理应用他汀、减少由他汀引起的不良事件，是目前广受关注的一个重要医疗问题。 总体来说，针对心血管事件高风险人群，使用他汀降脂治疗、防治心血管事件的策略无需改变，同时应完善监测糖尿病高风险患者的血糖水平；老年人群中他汀类药物增加新发糖尿病的风险比在年轻人群中高，特别是使用对血糖代谢可能有潜在影响的高剂量或强效他汀类药物时，需要注意检测血糖变化；而对于心血管事件低风险或健康人群，运用他汀治疗前应进行全面分析，合理选择。 [1] Arsenault BJ, et al. Am J Cardiol, 2014，113(8):1378-1382. [2] Waters DD, et al. J Am Coll Cardiol, 2013，61(2):148-152. [3] Cederberg H, et al. Diabetologia, 2015，58(5):1109-1117. [4] Yamakawa T, et al. J Atheroscler Thromb. 2008 Oct;15(5):269-75. [5] Navarese EP, et al. Am J Cardiol. 2013 Apr 15;111(8):1123-30. [6] Sattar N, et al, Lancet. 2010;375(9716):735-42. [7] Freeman DJ, et al, Circulation. 2001;103(3):357-62. [8] Mita T, et al, Endocr J. 2007;54(3):441-7. 医 师 简 介  赵水平 主任医师、教授、博士生导师 现任中南大学湘雅二医院心血管内科主任、中南大学血脂与动脉粥样硬化研究所所长。兼任亚太地区动脉粥样硬化学会委员，中华医学会心血管病分会常务委员，《中华心血管病杂志》、《中华内科杂志》等10余家杂志的编委。 |
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