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黄连是中国名贵的中草药材之一，其清热燥湿，泻火解毒。我国现存最早的药学专著《神农本草经》中就对其进行记载：“黄连，味苦寒。主热气，目痛，眦伤，泣出，明目，肠澼，腹痛，下利，妇人阴中肿痛。久服，令人不忘。一名王连。生川谷。”黄连含多种原小檗碱型生物碱，而其中含量最高的当属黄连素（又名小檗碱，Berberine）。而最近的科学研究又赋予了黄连素新的功能—延缓衰老。本期“醉心科学”科普团队将为大家讲述黄连素延缓衰老的秘密。黄连素是一种从黄连、黄柏、三颗针等植物中所提取的叫做“小檗碱”的异喹啉生物碱，分子式为C20H18CINO4。提到黄连，相信很多人并不感觉到陌生。因为黄连这种药物，在我国已经由来已久了。早在秦汉时期，人们便用黄连来治疗由细菌感染而引起的肠胃疾病，效果非常显著。而作为提纯后的单一成分药物，黄连素确实具有一定抑菌作用。在国家批准的适应症中，黄连素是“用于肠道感染，如胃肠炎”的止泻类药物。 近来越来越多的研究证实，黄连素除了有抑菌作用外，在降血糖、降血脂、改善心律失常、降低心血管疾病风险，改善阿尔兹海默症以及预防癌症方面，都有一定的作用。因此黄连素已逐步展示出其作为新一代“神药”的潜质！近年来，包括中国，韩国，日本和澳大利亚在内的研究者就黄连素的新功能开展了广泛的研究。2004年中国医学科学院医药生物技术研究所所长蒋建东博士发表在《Nature medicine》上的文章发现，黄连素可作为一种新的降血脂药物治疗高脂血症。研究人员证实黄连素在基因转录后水平上,通过作用于 3’UTR 区域稳定低密度脂蛋白受体的 mRNA，促进肝细胞对低密度脂蛋白的吸收从而实现降低血脂的。临床观察显示接受黄连素治疗的高胆固醇血症患者，在口服黄连素3个月（每天2次，一次0.5g）后，血清总胆固醇、低密度脂蛋白和甘油三酯可下降20%-28%。而由于黄连素比其他“他汀类”药物便宜几十倍，因此，黄连素降血脂作用的发现对于高脂血症的防治具有不可低估的价值。JD Jian et al. Nature Medicine, 2004. 10(12): p. 1344-1351.2006年，韩国科学家Jae B. Kim报道了黄连素对于糖尿病大鼠的治疗效果。紧接着，中国工程院院士宁光主导的临床研究表明黄连素能显著改善II型糖尿病病情。患者在服用黄连素3个月（每天1g）后，血糖有不同程度的下降，有的甚至降到正常范围。（左）蒋建东，中国医学科学院医药生物技术研究所所长，证明黄连素降血脂作用（右）宁光，中国工程院院士，证明黄连素降血糖及能量平衡调控作用宁光团队在随后的研究中又证明了黄连素有助于调控机体能量平衡。给予超重小鼠4周的黄连素治疗后小鼠体重得到显著的限制。在寒冷条件下，黄连素更是能够促进小鼠产能，提高体温，增强其抗寒能力。这种类似于“减肥”的现象其机理在于小鼠体内的部分白色脂肪转变为了棕色脂肪，而棕色脂肪的“燃烧”是热量产生的一大来源。可见黄连素在肥胖治疗中同样具有非常大的潜力。Zhiguo Zhang et al, Nature Communication, 2014. 11(25); 5:5493最近研究发现黄连素还可以直接调控细胞的衰老。2013年发表在《Aging》上的研究发现，黄连素可以延缓由于DNA复制紊乱引起的细胞衰老。研究者用一种DNA拓扑异构酶抑制剂处理细胞引起细胞衰老，而黄连素的联合处理可激活AMPK信号通路，大大减少衰老细胞的数量。Hong Zhao et al, Aging-Us, 2013. 5(8): p. 623-636.此外，基于模式动物的研究，2012年美国的研究人员P. Summergrad等在Am J Plant Sci.杂志上首先报道了基于果蝇的黄连素抗衰老研究。以含有低剂量0.4 mg/ml（1 mM）黄连素的培养基培养正常果蝇一段时间后，发现果蝇的自主活动量增加39%，寿命也随着延长（多至178%）。同时该研究人员还证明黄连素可延缓高温（28度）引起的果蝇加速衰老，使其寿命与未处理组相比延长46%。V. V. Navrotskaya, Am J Plant Sci. 2012 July ; 3(7A): 1037–1040虽然目前还没有报道称黄连素可延缓野生型哺乳动物的机体寿命，但2008年发表在《J Exp Ther Oncol》的一篇文章对此有所提示。该文章用黄连素处理患有白血病的BALB/c小鼠，发现可以明显缓解白血病的症状，同时可延长白血病小鼠的寿命长达60天。这一结果对于黄连素的延缓寿命的功能提供了强有力的支持。研究表明，黄连素参与多种衰老相关的信号通路调控，在抑制衰老和延寿方面具有重要的功能。例如黄连素可激活AMPK信号通路，进而抑制mTOR的活性，影响下游靶蛋白的磷酸化，这被认为是黄连素发挥延缓衰老作用的最主要的分子机制。另外，黄连素还可通过激活NRF2信号通路增加抗氧化活性，达到延寿的效果。另一方面，黄连素也能通过影响代谢延缓衰老。如黄连素延缓果蝇衰老的机制被认为是黄连素抑制了色氨酸合成犬尿素（TRP-KYN metabolism）这一代谢过程实现的。随着对黄连素研究的深入，人们发现其越来越多的功能。黄连素的功能不仅体现在延长了低等动物的寿命，更重要的是对诸如老年痴呆症（阿尔兹海默病）和癌症在内的衰老相关疾病具有一定的“治疗”作用。阿尔兹海默是一种典型的神经系统退行疾病，临床表现为学习记忆能力减退和认知功能障碍，从致病机理角度看表现为A??淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白的异常过度磷酸化。在一系列的阿尔兹海默动物模型中，连续给予黄连素可以显著减少A??蛋白的产生并加速它的降解，进而提高动物的学习记忆能力。此外，黄连素也被证明可以抑制Tau蛋白的表达进而保护神经细胞。黄连素对包括肺癌，肝癌，脑癌在内的多种癌症具有抑制作用。一方面，黄连素保护健康细胞免受致癌物的损害。如黄连素能够减少有毒致癌物导致的细胞癌化，降低肿瘤发生率，延长个体的生存期。另一方面，黄连素抑制肿瘤细胞的存活。如黄连素处理的癌细胞活性氧水平显著增加，增殖受到抑制，细胞凋亡加剧。黄连素在延缓衰老及缓解衰老相关疾病方面已经表现出了巨大的潜力，作为一种价格低廉且安全有效的药物，或许有朝一日将会成为衰老转化医学领域的“一颗新星”。
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