环状RNA在临床疾病中的应用

泥盆纪的鱼石螈 2016-10-20

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环状RNA（circRNAs）与疾病的发生和发展有密切关联，是一种充满前景的生物标记物甚至治疗靶点，成为继miRNA及长链非编码RNA(LncRNA)之后又一临床疾病研究热点。现小编对环状RNA在临床疾病中研究做一个小总结，分享给大家。

环状RNA与肿瘤

环状RNA在肿瘤领域的研究非常热门，已有研究表明circRNA与白血病、恶性胶质瘤、胃癌、肝癌等疾病的发生、发展密切关联。以下只以ciRS-7举例说明。

环状RNA通过miRNA发挥作用，其中最著名的当属ciRS-7分子，环状RNA分子在可以对miRNA起到抑制、缓冲池和释放的作用，miR-7是研究得比较充分的一种miRNA分子，miR-7可以作用于癌症相关信号通路的一些关键蛋白，如表皮生长因子受体（EGFR）、胰岛素受体底物I和底物II(IRSIand IRSII)、p21蛋白活化激酶I（Pak1）、活化的CDC42激酶I（Ack1），以及磷脂酰肌醇-3激酶催化亚基δ(PIK3CD)等，研究表明过表达miR-7可以显著抑制胶质瘤细胞、乳腺癌细胞、胃癌的增殖活性和侵袭性。

Hansen, T. B., Kjems, J., & Damgaard, C. K.(2013). Circular RNA and miR-7 in Cancer. Cancer

环状RNA与阿兹海默病

miR-7-ciRS-7对阿兹海默病相关，泛素蛋白链接酶（UBE2A)是一种有自体吞噬作用的噬菌蛋白，可清除AD的淀粉酶和中枢神经系统的炎症性退化，但UBE2A在AD患者脑中的表达量减少，miR-7-ciRS-7在AD中存在，ciRS-7的缺乏将导致miR-7的上调，可能导致AD相关的靶点如UBE2A下调，故ciRS-7增加使得AD的相关基因表达下降。

Lukiw, W. J. (2013). Circular RNA ( circRNA) in Alzheimer ’ sdisease ( AD ). Frontiers in Genetics, 4(December).

环状RNA与肌强直营养不良症

肌强直营养不良（myotonic dystrophy，MD)的发生于环状RNA (circMBL)相关，MBL可以通过调节pre-mRNA的有效性来调节mbl mRNA和circMBL的生成，而MBL的转录本circMbl与线性转录本mbl会发生转录竞争，MBL功能缺失将导致MD发生，这样circMbl参与肌强制性营养不良的过程。

Ashwal-Fluss, R., Meyer, M., Pamudurti, N.R., Ivanov, A., Bartok, O., Hanan, M., … Kadener, S. (2014). CircRNA Biogenesiscompetes with Pre-mRNA splicing. Molecular Cell, 56(1), 55–66.

环状RNA与糖尿病

在胰岛细胞中，CDR1as高表达阻碍了miRNA-7的功能，反过来提高胰岛素的水平，并能参与到cAMP和PKC信号通路中，提示CDR1as可能影响糖尿病患者的胰岛素分泌和β细胞更新。

Xu, H., Guo, S., Li, W., & Yu, P.(2015). The circular RNA Cdr1as, via miR-7 and its targets, regulates insulintranscription and secretion in islet cells. Scientific Reports, 5(October2014), 12453.

环状RNA与细胞周期

Foxo3基因编码的环状RNAcirc-Foxo3,与细胞周期进程密切相关，干扰circ-Foxo3后，细胞周期和增殖能力加快，过表达circ-Foxo3后，细胞周期进程被抑制。研究者在circ-Foxo3抑制细胞周期的分子机制研究发现，circ-Foxo3可以结合P21和CDK2形成三元复合体，p21是周期素依赖激酶（CDKs）抑制剂，通过抑制CDKs复合物活性，进而抑制细胞周期进程。

Du, W. W., Yang, B. B. (2016). Foxo3circular RNA retards cell cycle progression via forming ternary complexes withp21 and CDK2. Nucleic Acids Research, (16)

环状RNA与细胞衰老

circ-Foxo3在老年患者及小鼠的心肌细胞内表达较高，干扰circ-Foxo3的表达可以抑制小鼠胚胎成纤维细胞的衰老。研究在抗癌药物阿霉素诱导心肌病模型中发现高表达circFoxo3，可促使阿霉素诱导的心肌病更严重。更深入的研究证明circ-Foxo3主要定位在细胞质中，与抗衰老相关蛋白ID-1和E2F1及抗应激蛋白FAK和HIF1a结合，抑制蛋白抗衰老功能，导致心肌衰老。

RNA promotes cardiac senescence bymodulating multiple factors associated with stress and senescence responses.European Heart Journal

环状RNA与骨关节炎

关节炎（OA）是一种由于软骨降解，骨质增厚，骨刺形成而引起的退行性关节病。研究者首先通过circRNA芯片对OA病人和正常人进行circRNA差异表达筛选和ceRNA网络共表达分析，并进行了qPCR验证，选定circRNA-CER进行后续研究。circRNA-CER可以被IL-1和TNFa诱导表达上调，进一步下游分子筛选实验表明，circRNA-CER可以通过内源性竞争miR-136来调控MMP13的表达，并参与到软骨细胞ECM损伤的过程当中。circRNA-CER可能是OA治疗中的一个潜在的靶点。

MiRNA-circRNA-mRNA互作网络图

Liu, Q., Zhang, X., Hu, X., Dai, L., Fu, X.,Zhang, J., & Ao, Y. (2016). Circular RNA Related to the Chondrocyte ECMRegulates MMP13 Expression by Functioning as a MiR-136 “Sponge” in Human Cartilage Degradation. ScientificReports, 6(August 2015).

环状RNA与神经损伤

缺血性脑血管病尤其脑缺血后的再灌注损伤是脑血管致死的重要原因，研究在小鼠海马神经元细胞HT22体外脑缺血再灌注模型中，通过circRNA芯片等技术，发现mmu-circRNA-015947很有可能参与该疾病发展过程。

Lin S P, Ye S, Long Y,et al. Circular RNA expression alterations are involved in OGD/R-induced neuroninjury.[J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2016.

环状RNA与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的易感性与 INK4/ARF 基因座附近的染色体9p21.3 单核苷酸多态性相关，而 INK4/ARF 基因的表达能够被多梳家族 PcG 所抑制。cANRIL 是 INK4/ARF 的环状反义转录物，染色体 9p21.3 对动脉粥样硬化易感性的影响主要是通过 cANRIL 对PcG 的特异性的募集所实现的，也就是说，cANRIL 间接的调控着动脉粥样硬化的发生。

Burd, C. E., Jeck, W. R., Liu, Y., Sanoff,H. K., Wang, Z., & Sharpless, N. E. (2010). Expression of linear and novelcircular forms of an INK4/ARF-associated non-coding RNA correlates withatherosclerosis risk. PLoS Genetics, 6(12), 1–15.

环状RNA与标志物

circRNA是封闭环形结构，耐受核酸外切酶降解，比线性mRNA更加稳定。外泌体携带有蛋白、mRNA和microRNA等，可以作为疾病诊断的生物标志物，复旦大学的研究人员首次在人血清中发现大量外泌体circRNA，并且发现这些circRNA有可能作为癌症诊断新的生物标志物。下图正常人与直肠癌患者血清中外泌体circRNA比较（i）和qRT-PCR对正常人与直肠癌患者血清中circKLDHC10检测（j），circ-KLHDC10在CRC显著高于正常对照组。