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作者：中国医师协会心血管内科医师分会 中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会 中华医学会消化内镜学分会 北京神经内科学会 急性冠状动脉综合征抗栓治疗合并出血防治多学科专家共识组 本文刊于：中华内科杂志, 2016,55(10): 813-824
前言 抗栓治疗已成为急性冠状动脉综合征(ACS)药物治疗的基石，对于ACS及其接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者，双联抗血小板治疗(DAPT，阿司匹林联合P2Y12受体抑制剂)能够显著降低早期和长期不良心血管事件的发生率。同时，ACS急性期和PCI术中应用抗凝药物能进一步减少血栓性事件的发生[1,2,3,4,5]。然而，与抗栓治疗相关的各种出血并发症也日渐增加。
抗栓治疗合并出血既增加死亡等不良事件风险，又因涉及多学科且缺乏明确指南或共识而使临床医生面临艰难抉择，亟需整合多学科意见形成共识，以利指导临床实践。基于以上背景，中国医师协会心血管内科医师分会及其血栓防治专业委员会联合中华医学会消化内镜学分会及北京神经内科学会等学术团体，组织心血管内科、消化内科、神经内科、神经外科、呼吸科、泌尿科、血液科、腹部外科、血管外科、妇产科、眼科、耳鼻喉科等10余个学科知名专家共同讨论制定本共识，旨在通过多学科协作，制定针对此类患者的最佳处理策略，以指导临床实践。
出血的定义与分级 有关出血的定义或分级存在诸多标准，如TIMI(Thrombolysis In Myocardial Infarction)分级、GUSTO(Global Utilization of Streptokinase and TPA for Occluded Arteries)分级、GRACE(Global Registry of Acute Coronary Events)分级等[6,7,8,9,10,11,12,13]。为进一步规范统一和便于数据比较，2011年出血学术研究会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)制定了统一的出血分类标准，即BARC出血定义[14]。多项研究显示，BARC出血定义对PCI术后1年死亡率的预测价值最高[15,16,17,18]。本共识推荐统一采用BARC标准对ACS抗栓治疗后出血进行分型(表1)。
出血的流行病学 一、ACS的出血发生率 由于采用了不同的出血定义，现有临床研究中ACS的出血发生率差异较大。多项研究显示，ACS的院内30 d大出血发生率为3.0%～8.3%[19,20,21]。国内数据显示，接受直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者围术期BARC分型≥3型的出血发生率为6.4%[22]。
二、出血的部位分布 与穿刺部位出血相比，非穿刺部位相关出血所占的比率较高，且以消化道出血为主。NCDR Cath PCI注册研究(National Cardiovascular Data Cath PCI Registry)显示[23]，在PCI术后患者中，穿刺及操作相关的出血占42.1%，非穿刺部位出血占57.9%(其中，消化道出血占16.6%，腹膜后出血占13.3%，泌尿生殖道出血占5.0%，其他出血占23.0%)。 近年来，随着经桡动脉径路操作的广泛应用、血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa抑制剂(GPI)的限制性应用以及比伐芦定用于临床，穿刺部位出血的发生率逐年下降[24,25]；而非穿刺部位出血发生率并无明显变化，在STEMI患者中甚至还有升高的趋势[25]。
三、出血对预后的影响 多项研究显示，PCI术后大出血可增高短期与长期死亡率[26]。一项纳入240万例患者的荟萃分析显示，非穿刺部位和穿刺部位出血分别使围术期死亡风险增加4.0倍和1.7倍。其中，胃肠道出血、腹膜后出血和颅内出血分别使死亡风险增加3倍、6倍和23倍[27]。目前认为，大出血增加死亡率的机制主要包括低血压休克、贫血及输血导致的炎症反应、因出血停用抗血小板药物导致的支架内血栓形成等[28](图1)。
图1 大出血增加死亡率的机制
抗栓药物导致出血的机制
抗栓药物包括抗血小板药物和抗凝药物两大类。前者包括阿司匹林、西洛他唑、氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷、替罗非班、依替巴肽等；后者包括普通肝素(UFH)、低分子量肝素(LMWH)、磺达肝癸钠、比伐芦定、达比加群、华法林等。
抗栓药物导致出血的机制较为复杂，主要与其抑制血栓形成的作用有关。在抗栓药物导致的出血中，以消化道出血最为常见。尽管颅内出血的发生率相对较低，但其致死率与致残率极高。因此，本共识主要围绕上述两类出血探讨其发生机制。
一、抗栓药物导致消化道出血的机制 阿司匹林可通过全身作用和局部作用引起胃肠道黏膜损伤，氯吡格雷虽不直接损伤胃肠道黏膜，但可影响胃肠道黏膜损伤的愈合[29,30,31,32]，两者导致出血的机制分别见图2，图3所示。GPI阻断血小板聚集的终末途径，通过强效抑制血小板聚集而导致出血。新型抗凝药物(达比加群、利伐沙班、阿哌沙班等)所致出血往往与用药剂量过大、患者高龄、心力衰竭、既往有消化道出血病史等相关。
图2 阿司匹林致消化道损伤的机制
图3 氯吡格雷致消化道损伤的机制
二、抗栓药物导致颅内出血的机制 颅内出血可危及生命，是抗栓治疗的严重并发症之一。除抗栓药物自身的作用外，颅内出血往往与合并高血压、脑淀粉样血管病、脑血管畸形等机体自身因素相关。研究显示，大约2/3冠心病患者合并有高血压，长期血压控制不佳可导致脑小血管玻璃样变及微小动脉瘤形成。其次，脑淀粉样血管病是老年人自发性出血的主要原因，由于血管壁淀粉样物质沉积导致血管完整性破坏，这部分人群接受抗栓治疗易发生颅内出血[33,34,35,36,37]。此外，肝肾功能不全、凝血功能受损、心力衰竭等均为抗栓治疗后颅内出血的独立预测因素。
抗栓治疗的出血风险评估与预防 一、出血风险评估 (一)出血的预测因素 抗栓治疗后出血的预测因素包括：(1)患者因素，如高龄、女性、低体重、慢性肾脏病、贫血、心力衰竭、高血压、糖尿病、原有血管疾病、血小板减少症、既往出血病史、抗血小板药物高反应性等；(2)药物因素，如抗栓药物的种类、剂量、时程、联合用药的数量以及交叉重叠使用等；(3)介入操作与器械因素，如血管径路、血管鞘外径、血管鞘置入时间以及是否应用血管缝合器等。由于出血往往是多种因素共同作用的结果，单一因素预测出血的能力有限，因而通常采用综合因素评分的方法进行风险评估[23]。
(二)出血的风险评分 在已发表的ACS患者出血风险预测模型中，以CRUSADE(Can Rapid risk stratification of Unstable angina patients Suppress ADverse outcomes with Early implementation of the ACC/AHA guidelines)评分的预测价值最高。因此，本共识推荐所有ACS患者在PCI术前常规采用CRUSADE评分预测出血风险(表2)。
根据评分将出血风险分为很低危(≤20分)、低危(21～30分)、中危(31～40分)、高危(41～50分)和很高危(>50分)，其相应的院内出血风险分别为3.1%、4.5%、8.6%、11.9%和19.5%[38]。
二、出血的预防策略 (一)合理选择和使用抗栓药物 1．阿司匹林： 所有无禁忌证的ACS患者发病后应立即口服水溶性阿司匹林或嚼服阿司匹林肠溶片300 mg，继以100 mg/d长期维持。长期服用宜选择肠溶制剂，不宜掰开或咬碎服用，不建议餐后服用(多建议临睡前服用)，以降低胃肠道损伤风险。
2．P2Y12受体抑制剂： 所有ACS患者建议在阿司匹林基础上联合使用一种P2Y12受体抑制剂。所有无禁忌证的非ST段抬高急性冠状动脉综合征(NSTE-ACS)患者，无论接受早期侵入策略还是药物保守治疗策略，均应给予P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月。若出血风险不高(如CRUSADE≤30分)，建议优先选择替格瑞洛负荷量180 mg，维持量90 mg，2次/d；也可选择氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg/d。接受直接PCI的STEMI患者，建议优先选择负荷量替格瑞洛180 mg，其后给予维持量90 mg，2次/d；或氯吡格雷负荷量300～600 mg，维持量75 mg，1次/d。PCI术后P2Y12受体抑制剂一般建议维持12个月。接受溶栓治疗的STEMI患者，如年龄≤75岁，给予300 mg负荷量氯吡格雷，随后75 mg/d，维持至少14 d～12个月；如年龄>75岁，则不给负荷量，直接给予氯吡格雷75 mg /d，维持14 d～12个月[39]。
3．非口服抗凝药物： 对于NSTE-ACS患者，若出血风险较高(如CRUSADE≥31分)，PCI术前建议选用磺达肝癸钠(2.5 mg皮下注射，1次/d)[40]。对于拟行PCI且出血风险为中、高危的患者(如CRUSADE评分≥31分)，PCI术中抗凝建议选用比伐芦定(静脉推注0.75 mg/kg，继而1.75 mg·kg－1·h－1静脉滴注，并以此剂量维持至PCI后3～4 h)[21,41,42,43]。对于拟行PCI的患者，若存在肝素诱导的血小板减少症(HIT)，PCI术中推荐使用比伐芦定，且术后强调高剂量维持应用；若存在高出血风险(如CRUSADE≥41分)，PCI术中亦推荐使用比伐芦定，但术后不强调高剂量维持应用。出血风险低(如CRUSADE≤30分)且无HIT的患者，可使用UFH(70～100 U/kg)，尽量不与GPI联合使用，以降低出血发生风险。无论选择UFH还是比伐芦定抗凝，建议监测凝血酶原激活时间(ACT)，其有效安全范围为225～350 s。应用比伐芦定的患者如术中ACT高于350 s，应停止或减量泵入，并于5～10 min后再次测定ACT，待ACT恢复至正常范围后可继续使用。
4．DAPT时程： 基于近期研究结果和国外指南建议，建议对长期使用DAPT的患者进行DAPT风险评分，以评估1年后继续使用的风险与获益[39,44]。增高DAPT评分的因素包括糖尿病、当前吸烟、PCI或心肌梗死病史、充血性心力衰竭或左心室射血分数<><3><>
5．抗栓药物联合使用原则： 多项研究显示，常规上游(如急救车和急诊室)使用GPI增加出血风险，不宜推荐。高危患者(如血清肌钙蛋白阳性)、造影提示血栓负荷较重或未给予适当负荷量P2Y12受体抑制剂的患者可考虑静脉使用GPI。如需联用GPI，PCI术中使用UFH的剂量应调整为50～70 U/kg。此外，SYNERGY(Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization and Glycoprotein Ⅱb/Ⅲa Inhibitors)研究[45]发现，在PCI围术期交叉使用UFH和LMWH能增加出血风险，应尽量避免。
(二)优化介入操作减少血管径路相关出血 在介入过程中，应强调规范操作，尽量避免发生与穿刺、推送导管或导丝等相关的出血。RIVAL(RadIal Vs femorAL access for coronary intervention)研究[46]和MATRIX(Minimizing Adverse haemorrhagic events by TRansradial access site and systemic Implementation of angioX)研究[47]结果均表明，与股动脉径路相比，采用桡动脉径路可显著降低PCI术后出血和血管并发症的发生率。因此，建议尽量优先选择桡动脉径路以减少穿刺部位出血[48]。
(三)使用口服抗凝剂的患者减少联合用药 对于合并心房颤动(房颤)等长期使用口服抗凝剂(OAC)的ACS患者，尽管阿司匹林、氯吡格雷与OAC的三联抗栓治疗能减少缺血事件发生率，但其出血发生率显著高于标准DAPT(即阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d选择其一与OAC联合使用)。
合并房颤的ACS患者PCI术后建议采用HAS-BLED(Hypertension, Abnormal renal and liver function, Stroke, Bleeding history or predisposition, Labile INR, Elderly, Drugs and alcohol)评分法评估出血风险，对于出血低中危(0～2分)的患者，无论置入裸金属支架(BMS)还是药物洗脱支架(DES)，均建议PCI术后三联抗栓药物(OAC＋标准DAPT)应用6个月，6～12个月期间改为OAC＋单一抗血小板治疗药物；对于出血高危(≥3分)的患者，建议PCI术后口服三联抗栓药物1个月，然后OAC＋阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d长期治疗，维持治疗时间应根据临床具体情况而定。
(四)应用质子泵抑制剂(PPI)预防消化道出血 使用PPI可减轻消化道损伤并预防出血。胃肠出血风险较高者应使用PPI：(1)胃肠道溃疡或出血病史；(2)长期使用非甾体类消炎药(NSAIDs)或泼尼松；(3)具有下列两项或更多危险因素：年龄≥65岁、消化不良、胃食管反流病、幽门螺杆菌(Hp)感染或长期饮酒。建议在DAPT基础上合用PPI(3～6个月)，6个月后可考虑继续或间断服用[49]。
研究显示，部分PPI可通过细胞色素P450 2C19(CYP2C19)竞争抑制氯吡格雷的抗血小板作用，但其对临床事件的影响尚无定论。对于服用氯吡格雷的患者，仍建议尽可能选择泮托拉唑、雷贝拉唑等影响较小的药物。此外，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，建议在长期抗血小板治疗前检测Hp，必要时给予Hp根治治疗。
(五)特殊人群抗栓药物和剂量的调整 1．高龄： 高龄(≥75岁)患者由于全身器官退化、合并症多发、药代动力学改变、对药物敏感性增加，常同时存在缺血和出血双重高危因素，药物治疗的剂量与时间窗口均较窄。
高龄患者使用阿司匹林和P2Y12抑制剂的维持治疗剂量无需调整。接受静脉溶栓的STEMI高龄患者，P2Y12抑制剂建议选择氯吡格雷，且不使用负荷量，高龄患者应根据肾功能调整依诺肝素的剂量和皮下注射间隔时间，或用出血风险较低的磺达肝癸钠替代。高出血风险的高龄患者术中抗凝可采用比伐芦定。需长期服用OAC的高龄患者，为降低出血风险，华法林治疗的目标国际标准比比值(INR)应在1.8～2.5。调整维持剂量时，应加大INR的监测频率，INR范围应随年龄增加而适当降低。
2．低体重： 低体重(<60>[50]。低体重是应用依诺肝素抗凝出血的独立危险因素，即使是根据体重调整依诺肝素的用量，低体重的患者出血发生率依然较高[50]。
3．肾功能不全： 肾功能不全是ACS患者出血事件的独立危险因素。建议术前常规应用估算的肾小球滤过率(eGFR)评价患者的肾功能，尤其高龄、女性、低体重或血清肌酐升高的患者(表3)[1]。
肾功能不全患者华法林在肝脏的代谢延迟，需要密切监测INR，酌情调整剂量。对于正在接受血液透析的患者应用华法林要谨慎，以维持INR于1.5～2.5为宜[51]。对于维持性血液透析的患者，需要权衡使用抗栓药物的利弊，必要时使用单一抗栓药物。但在血液净化时需要根据活化部分凝血活酶时间(APTT)或ACT或抗Ⅹa因子活性来调整抗凝药物的剂量。
4．脑血管病： ACS合并缺血性卒中/短暂性脑缺血发作(TIA)的患者同时为缺血与出血事件高危人群。一项纳入4 460例合并卒中/TIA的冠心病患者的注册研究结果显示，合并卒中/TIA史的冠心病患者4年再发非致命性缺血性卒中风险增加近3倍，再发出血性卒中风险增加1倍[52] 。因此，此类患者使用抗栓药物需要格外谨慎，治疗前应全面评估获益与风险。
缺血性卒中的急性期及二级预防的研究均显示，抗血小板治疗有较好的安全性，使用DAPT甚至还有获益[53]。因此，ACS合并缺血性卒中/TIA的患者建议抗血小板治疗。对于急性缺血性卒中合并房颤、合并颅内静脉系统血栓以及防治深静脉血栓的患者，可考虑抗凝治疗。合并TIA的ACS患者使用P2Y12受体抑制剂建议优选替格瑞洛，卒中发生1年内的患者建议优选氯吡格雷，卒中发生超过1年者仍建议优选替格瑞洛[54] 。
既往有脑出血病史的ACS患者，抗血小板或抗凝治疗是否会增加再次脑出血风险尚不明确。鉴于PLATO(PLATelet inhibition and patient Outcomes)研究排除了6个月内有脑出血及其他严重出血的患者，有脑出血史者不建议选用替格瑞洛[55]。一般认为，脑出血病史时间越长，抗栓治疗可能越安全。建议临床上结合ACS的危险分层、缺血与出血风险以及脑血管病史的类型与时间等因素，由心血管内科与神经内科医生联合评估此类患者抗栓治疗的必要性，并制定合理的用药方案。
5．血液系统疾病： 据统计，在接受PCI的冠心病患者中约有6%合并血小板减少(<>9/L)，其出血事件发生率也明显增高。研究表明，基线血小板数量减少是住院病死率增高的独立危险因素[56] 。通常认为，平均血小板计数<>9/L是应用抗血小板药物和抗凝治疗的临界点，但并不建议以单一的血小板计数判断能否接受抗栓治疗，而应综合判断患者的临床状况、血栓形成及出血风险等。如治疗前血小板减少至(30～40)×109/L，应尽量选择对血小板影响较小的药物，如PCI术前抗凝可选用磺达肝癸钠，术中抗凝可选择比伐芦定。
在抗栓治疗过程中，若出现血小板减少至<>9/L(或者较血小板计数基础值相对下降>50%)，可酌情全部或依次停用可能导致血小板减少的抗栓药物[57]。对于血小板计数升高的患者，往往出血风险与缺血风险并存，建议在密切监测血小板功能的基础上，适当增加DAPT强度，并探寻原发疾病，进行针对性治疗[58]。
参考文献（略）
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