阿尔茨海默病(Alzheimer病；AD)

      第二节 阿尔茨海默病(Alzheimer病；AD)
      阿尔茨海默病是病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，缓慢进展，以智能损害为主。病理改变主要为皮层弥漫性脑萎缩，神经元大量减少，并可见老年斑、神经元纤维缠结、颗粒性空泡小体等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显著减少。起病在65岁以前者（老年前期），多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失明。先天愚型者本病发病率较高。

      本病约占全部痴呆病人的55%，目前已成为发达国家主要保健和社会问题之一。我国亦将该病列为“九五”重点攻关研究的疾病之一。流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～6%，并随年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率为20%左右。部分病人有明显阳性家族史，称家族性阿尔茨海默病，推测可能为常染色体显性遗传，起病常较早。

      一、病因与发病机制

      AD的病因目前尚不清楚。主要危险因素有年龄、家族遗传史、脑外伤和Down氏病。一般认为是各种致病因素相互作用的结果。近十年多来，研究证实基底前脑区的胆碱能神经元退行性病变与AD密切相关。AD病人尸检和活检均显示基底前脑内胆碱能神经元有70%～80%缺失，突触前Ach的高亲和力胆碱摄取系统功能明显降低，降低的程度与AD病人的智能障碍密切相关。现介绍几种假说如下：

      1.免疫假说

      衰老伴有免疫机制降低。很多证据表明，在机体免疫功能降低时，淀粉样蛋白可在组织中沉淀。研究发现，老年期AD的血清异常免疫球蛋白和抗神经抗体水平高于正常对照。AD病人亲属免疫系统疾病发生率高，如女性先证者家族史中突眼性甲状腺肿发病率高，又如AD病人中风湿样关节炎、系统性红斑狼疮患者较多，提示AD可能与自身免疫有联系(Heston等，1981)。

      2.中枢胆碱能系统功能低下假说

      患AD时，除皮层下胆碱能系统功能低下外，NE、5-HT、DA系统的功能也低下，但以胆碱能系统障碍较明显（表9-1）。AD时海马和皮层胆碱能神经元的原发性变性和胆碱乙酰转移酶(CAT)减少，以额、颞叶皮层，杏仁核和海马最明显。有人报告，CAT活性降低与细胞外老年班(SP)、细胞内神经元纤维缠绕(NET)密度增高呈负相关，与痴呆心理测验分降低呈正相关。因此胆碱能系统活性低下可能是AD的主要病理因素。

      表9-1 正常衰老，老年期AD(SSAD)与老年前期AD(PSAD)的中枢改变

3.神经病理学和生化研究

      AD的神经病理学改变是脑皮层弥漫性萎缩，脑沟增宽，脑室扩大。病理组织学改变为额、颞叶皮质细胞大量死亡脱失。细胞外老年斑(SP)或轴突斑(NP)，细胞内神经元纤维缠结(NFT)和颗粒空泡变性称为三联病理改变。

      (1)SP和NFT形态学研究：电镜研究发现，SP超微结构为破碎的神经纤维网，呈球形，直径10～150nm,其核心为淀粉样蛋白及铝硅盐沉淀物，周围为神经轴突末梢、小神经胶质细胞、巨噬细胞、纤维性星形细胞，分布于新皮层、海马、杏仁核。海马是膈区—海马—边缘系统胆碱能回路的重要部位，与记忆密切相关，可能是AD病人记忆损害的病理基础。NFT是一种异常神经元，胞浆内充满直径约10nm的纤维丝，以螺旋形式互相缠结，称双螺旋丝，直径可达200nm，主要分布于新皮层（如海马），晚期可扩展到皮层各层。NFT是神经元轴索损害的标志。

      (2)皮层下神经核病理改变：皮层胆碱能神经纤维大部来自皮层下边缘系统胆碱能神经元，如Meynert 基底核、内隔核和斜嗅束核。AD病人的这些神经核团有广泛变性和脱失。

      (3)神经生化研究：1997年美国生物学家Prusiner在研究退行性脑病的蛋白颗粒（朊病毒）方面获诺贝尔生理医学奖，他证实除了细菌、病毒、真菌和寄生虫外，空间构象变异的蛋白质可以成为蛋白质致病因子即朊病毒(prion)，对应蛋白质单体称为朊病毒蛋白，相应疾病称为朊病毒病。这些疾病目前统称为海绵状脑病，其神经病理特征主要表现为中枢神经系统神经元退行性死亡，伴有脑胶质细胞大量增生，使脑细胞呈空泡样变和海绵样变，并有典型的淀粉样斑块沉积。在人类主要有克—雅病、致死性家族性失眠症，在动物界代表性的疾病有疯牛病等，其共有病症为痴呆。AD在病因学、发病机制和病理变化方面都与上述疾病有相似之处，变异蛋白体淀粉样蛋白（朊病毒）在脑内沉积，引起机体免疫系统反应，导致中枢的胆碱能神经元的退行性变和死亡。

      (4)分子遗传学研究：分子遗传学研究显示，阿尔茨海默氏病的致病基因座定位分4种类型，即定位在21号染色体21q11.2-21q22.2的APP基因、在14号染色体14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因）、在1号染色体1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因），以及在19号染色体19q13.2的APoE基因。

      ①AD的APP基因定位在21号染色体，基因产物体淀粉样蛋白(AP)与AD病人脑内的体淀粉斑块的形成密切相关。在家族性AD病人脑内，由于APP基因突变，其基因产物经蛋白酶水解后主要向产生一种异常的体淀粉样蛋白的方向发展，导致体淀粉样蛋白在大脑皮层、边缘系统和海马等脑区的沉积，引起机体免疫系统反应，使脑中大量的胆碱能神经元发生退行性变和死亡，形成老年斑，导致病人认知功能严重障碍。

      ②在14号染色体14q24.3（AD3座位）的S182基因（即早老素1基因，PS-1）与早发性家族性阿尔茨海默氏病相关。这类AD病人发病年龄在35～55岁。这种类型的基因有40多处密码子可以发生错义突变。

      ③在1号染色体1q31-1q42（AD4座位）的STM2基因（即早老素2基因，PS-2）也与早发性家族性阿尔茨海默氏病相关。PS-2基因内也有多个密码子的错义突变。目前推断基因的错义突变所产生的变异蛋白，可以成为蛋白质致病因子即朊病毒沉积在脑中，导致中枢的胆碱能神经元的退行性变和死亡，引起早发性家族性阿尔茨海默氏病。

      ④APoE基因定位在第19号染色体，编码一种参与体内脂质运输的载脂蛋白(APoE)。APoE基因为AD的一种易感性基因，其基因序列呈多态性，常与其他几种类型的阿尔茨海默氏病的错义突变平行存在。

      二、临床表现

      AD起病缓慢，表现为智能损害（痴呆）综合征。60岁以后发病率高。女性多于男性，约2∶1。

      (1)早期有健忘，逐渐表现记忆障碍。检查发现短时记忆损害，如隔5分钟复述3件物品有困难，学习新知识困难。可有顺行性遗忘，以后健忘加重，做事丢三落四，随做随忘。远事记忆也逐渐受损，记不清过去发生的重大事件。定向力障碍较明显，如在原来熟悉的环境中走失。严重时连亲人姓名、年龄都忘记。智能损害，如计算、判断、分析、综合、理解、推理、概括、创造能力减退，不能适应社会环境，不能从事脑力劳动，严重时连简单劳动都不能做，如不会做饭。经常出错，如忘记关煤气、锁门等。可出现被害、被盗观念甚至妄想。

      (2)情感常淡漠，也可表现欣快、焦虑或抑郁。

      (3)早期人格与自知力相对完整，病情进展时可见人格改变，如自私、固执、不修边幅、收集破烂，甚至不知羞耻当众手淫、随地大小便等。

      (4)行为被动，动作单调刻板、笨拙。

      (5)可有颞叶功能障碍（如视觉失认，不能识别亲人或镜子中的自我，反复触摸眼前的物品），进食过多，随便乱吃等。

      (6)睡眠节律常紊乱，夜间兴奋不眠甚至吵闹，白天精神萎靡、昏昏欲睡。

      (7)少数病人的神经系统损害可导致失语、失用等，也可出现巴金森症和强握、吸吮等原始反射。严重者可大小便失禁，癫痫发作。

      三、治疗原则

      1.智能损害（痴呆）治疗原则

      (1)目前大部分智能损害病人无法根治，但治疗能延缓病情进展，减轻病症和心理社会性不良后果，并减少伴发疾病的患病率及死亡率。

      (2)应加强对智能损害的心理社会影响的了解和调整。识别疾病的促发或延续因素，提倡早期发现、早期治疗。应用恰当的药物、心理治疗、心理社会康复等。

      (3)确定药物及其他治疗，制定全程的综合性治疗计划，并根据病情不断调整综合性的治疗、护理。

      ①一般治疗：注意饮食、营养、水电解质平衡，鼓励病人适当活动和锻炼，预防感染，尤其肺和尿道感染。

      ②对症治疗：正确应用益智药与脑代谢改善药，镇静安眠药以苯二氮卓类较好；大小便潴留均可引起病人不安、失眠，应详细检查，及时处理；精神病性症状（如幻觉、妄想等）可用抗精神病药小量渐增系统治疗；由于AD时胆碱能系统活性低下，应避免长期使用抗胆碱能药；必须兼顾其他躯体疾病，如高血压病、高血脂症、糖尿病、青光眼以及前列腺肥大等。

      ③心理治疗、社会干预、适合病人及家属的健康教育应贯穿整个治疗过程。

      (4)努力取得病人及其家属的配合，增强执行治疗计划的依从性。

      (5)精神科医生除直接治疗病人外，还常作为合作伙伴或指导者，以团队工作方式与其他人员共同努力，最大程度地改善病人的社会功能和生活质量。

      2.益智药与脑代谢改善药简介

      (1)提高胆碱能活性药物，按在突触的作用部位分为：突触前药物，包括胆碱和卵磷脂；突触药物，通过抑制胆碱酯酶活性，减少Ach降解，如四氢氨基吖啶、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、石杉碱—甲等；突触后药物，如胆碱能激动剂毛果芸香碱。

      (2)非胆碱能系统的改善脑代谢药：针对脑结构破坏与功能减退的相关药物较多。

      ①与5-HT系统有关的药物，齐美利定，L-色氨酸等；

      ②与利尿激素有关的药物，如卡马西平；

      ③人工合成ACTH拟似药，如ORG2766；

      ④其他改善脑代谢药：抗缺氧类，如都可喜、脑复康、阿尼西坦、阿屈非尼、吡硫醇、左旋肉碱、氯酯醒、羟癸醌、二甲胺乙醇等；钙离子拮抗类，如尼莫地平、尼卡地平等；长春花衍生物，如长春花碱、长春西碱等；其他，如双氢麦角碱、麦角溴烟脂、氟桂利嗪、脑益嗪、噻氯匹定、脑活素、胞二磷胆碱等；血管扩张药，低分子右旋糖酐、菸酸。环扁桃酯能松弛平滑肌和较古老的药物，如菸酸、菸酸肌醇酯、地巴唑，以及中药丹参、当归、赤芍、川芎等。

      3.蛋白酶抑制剂

      由于阿尔茨海默病的神经病理学表现为体淀粉样斑块的形成，进而导致中枢神经系统胆碱能神经元退行性的病变和死亡，因此治疗手段之一就是阻止体淀粉样蛋白的产生，进而防止老年斑的形成。目前一些丝氨酸蛋白酶抑制剂和天冬氨酸蛋白酶抑制剂，已相继被证实能抑制相关酶的活性，阻断异常体淀粉样蛋白的产生。

      4.基因治疗

      神经营养因子是神经细胞存活的关键因素之一。神经营养因子治疗脑部疾病的最大障碍是大分子蛋白难以通过BBB入脑。因此近年来有人用单纯疱疹病毒载体与神经生长因子基因构建成重组载体，直接注入作为AD模型的活体鼠脑内，观察到其有防止胆碱能神经元退行性病变?淖饔茫飨蕴岣逜D鼠的学习记忆能力，为基因治疗AD开辟了新途径。

      说明：阿尔茨海默病的护理程序可参考脑血管病所致精神障碍的护理程序。