在10月25日的《Science Signaling》杂志上，来自于斯坦福大学（Stanford University）的Brian Feldman团队发表了一篇研究报告，题为“A glucocorticoid-and diet-responsive pathway toggles adipocyte precursor cell activity in vivo”，该研究揭示，糖皮质激素和饮食过多可以减少分泌蛋白ADAMTS1的表达量，从而促使在脂肪组织中的脂肪前体细胞不断地分化成为成熟的脂肪细胞。 在2016年10月25日Science Signaling播客中，主持人Annalisa VanHook对Brian Feldman进行了采访，Brian为大家详细介绍了ADAMTS1对于糖皮质激素和饮食过多诱发肥胖的具体机制，以及如何利用该机制进行适当的干预（药物或营养）来对肥胖者的体重控制给予帮助。请看以下的访谈： 访谈摘要
访谈问题列表
访谈笔录精要 Annalisa｜我们都清楚地知道，体内脂肪增加会引起健康危机，而高脂饮食是主要诱因之一。但是，其他因素比如激素或药物也会影响体内脂肪体积的变化。请问糖皮质激素是如何影响体内脂肪含量的？ Brian｜首先我想说，糖皮质激素听起来像是一种很神秘的荷尔蒙，而实际上，如今很多广泛应用且疗效显著的药物，比如强的松（prednisone）, 氢化可的松（hydrocortisone）和地塞米松（dexamethasone）都包含糖皮质激素。然而，在应用这些药的时候，我们面临的主要限制是，当药量过大或者长期用药时，大部分服药者会出现肥胖，甚至代谢性疾病，例如糖尿病。 糖皮质激素对肥胖的影响是的多个层面的，从对行为的影响（比如我们决定吃多少），到对代谢的系统性影响，甚至于是细胞层面的影响，比如诱导脂肪前体细胞，或称脂肪干细胞（adipocyte stem cells），分化成新的脂肪细胞（脂肪形成，adipogenesis）。而我们这项研究就是发现了其中一种重要机制，那就是糖皮质激素对脂肪体积的影响途径是与脂肪组织对饮食改变等一类因素做出反应的调控途径实际上是相同的。换句话说，这两条途径是相通的，而不是独立存在的。在你的体内，糖皮质激素和饮食通过相同的分子机器来促进脂肪扩张。
Annalisa｜体内自然生成的糖皮质激素与药物中的糖皮质激素，比如地塞米松，是否有区别？ Brian｜这是个很重要的问题。药物氢化可的松（hydrocortisone）和人体自生的皮质醇（cortisol）在本质上是相同的。很多人工合成的荷尔蒙衍生物应用广泛，比如地塞米松。实际上，人体自然生成和人工合成的衍生物可以通过结合相同的受体（糖皮质激素细胞核受体）来发挥同样的作用。当荷尔蒙—受体复合物形成之后，结合到DNA的反应元件上，继而调节目标基因的表达。这一作用过程对于人体内源性的荷尔蒙和人工合成的荷尔蒙没有区别。尽管两种荷尔蒙和受体形成的复合物之间会有少许差异，但是共同点要远远多于差异。此外，虽然他们的生物半衰期和对于受体的亲和力会略有不同，但是反应过程的结果在本质上也是相同的。 因此，当人体内产生大量皮质醇时，会发展成一种叫库欣综合征的疾病。而且这种内源性库欣综合征与药物源性（服用糖皮质激素类药物）库欣综合征在本质上很难区别。肥胖是两种情况下都会出现的核心表征。糖皮质激素的一项主要生理功能是帮助人体对抗压力。有些人认为，在某种程度上，长期压力可以被看做是温和型的库欣综合征，因为它们对脂肪组织和其代谢的影响是相似的，只是程度上不如库欣综合征来的严重。
Annalisa｜对老鼠使用糖皮质激素导致它们脂肪组织扩张，是由于脂肪细胞的体积增加还是数量增多呢？ Brian｜这是我们的文章想要回答的问题之一。我们的研究表明，两者兼有。不过，在不同类型的脂肪组织中，增生（hyperplasia，细胞数量增加）或肥大（hypertrophy，细胞体积增加）这两种方式在脂肪组织扩张量中所占的比例实际上是不同的。有趣的是，不同类型的脂肪组织也会对系统代谢产生不同的影响。我们认为，这两件事之间是有联系的，也就是说，新生脂肪细胞的水平（增生和肥大的比例是该水平的决定性因素）会影响脂肪组织，继而指导该脂肪组织对于系统代谢的作用。 Annalisa｜你们发现了糖皮质激素增加脂肪细胞分化的分子机制，这个机制是什么？ Brian｜我们发现了脂肪细胞可以分泌一种叫ADAMTS1的蛋白，并且它的分泌量受糖皮质激素水平的调节。暴露于高水平糖皮质激素下的脂肪细胞会减少ADAMTS1的分泌。我们的数据还显示，除了糖皮质激素以外，脂肪细胞分泌ADAMTS1的水平还受到饮食的影响。所以，我们可以把脂肪细胞看做是身体内环境改变的传感器，而该传感过程是通过改变ADAMTS1的分泌水平来实现的。脂肪前体细胞可以接收脂肪细胞分泌ADAMTS1时产生的信号，并根据信号决定是否形成新脂肪（分化）。 Annalisa｜ADAMTS1的功能是什么？你为何认为它可以抑制脂肪细胞分化？ Brian｜在脂肪组织中，细胞外ADAMTS1信号水平的改变的最终结果是脂肪前体细胞内的Wnt信号（Wnt signaling）受到影响。大量研究已经证明，Wnt信号通路是细胞自主分化级联放大（cell-autonomous differentiation cascade）的调控者，最终会导致一种典型的脂肪细胞分化调节蛋白PPAPγ水平的改变。因此Wnt信号与脂肪组织是息息相关的。总体来说，我们认为细胞外的ADAMTS1信号可以将细胞外环境的信息传入细胞，并最终送达细胞分化的调节蛋白PPAPγ。 Annalisa｜你在小鼠模型上发现的这个机制可以复制到人类模型上吗？ Brian｜是的，我们有初步证据支持这条途径的分子层面和功能层面在人类中是保守存在的。首先，我们对比小鼠的原代细胞实验和人类志愿者的原代细胞实验，证实该通路在人、鼠细胞中是保守的。其次，我们让志愿者参加由斯坦福大学的Tracey McLaughlin开展的过量饮食实验，在该实验中，人类志愿者摄入的卡路里会高于常规推荐量，并且在参与实验后体重发生了有统计学意义的增长。通过分析他们的脂肪组织病理活检样本，我们发现，志愿者摄入高能量饮食后，ADAMTS1途径的改变与摄入高脂饮食的老鼠的ADAMTS1变化途径相一致。 Annalisa｜我们可以用这些信息去预防脂肪组织扩张吗？ Brian｜对于这个问题，还需要更多的测试。如今的数据显示，这条通路可以作为预防人类脂肪组织扩张的靶点。但是，很不幸的是，预防脂肪组织扩张只是成功治疗肥胖的一部分。因为我们忽略了一个事实，那就是在我们体内本身已经就有一部分热量储存于脂肪中，对于这部分热量，我们需要重新指导其代谢，是燃烧消耗掉？还是进行其他更健康的代谢？这是我们未来的工作重点。 ■■ 参考文献 [1] Wong J C, Krueger K C, Costa M J, et al. A glucocorticoid-and diet-responsive pathway toggles adipocyte precursor cell activity in vivo[J]. Sci. Signal., 9, ra103 (2016 |
|
|
