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山东大学齐鲁医院张运院士 在第十二届国际络病学大会院士论坛上，山东大学齐鲁医院张运院士发表了题为“抗动脉粥样硬化的新观点、新思路”的报告。张院士是动脉粥样硬化防治及研究方面的权威，其团队就中药复方制剂通心络开展了长达10余年的研究。针对其研究经验及最近牵头的CAPITAL（颈动脉斑块的通心络干预）研究，张运院士接受了媒体采访。 分析限制他汀类抗动脉粥样硬化疗效的因素 动脉粥样硬化是引起心脑血管疾病的主要原因，近年来学术界专门提出了“动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）”这一概念。心脑血管疾病主要是由动脉粥样硬化所致，如果能有效抑制动脉粥样硬化的发生和发展，就能有效抑制心脑血管疾病的上升势头。我们一直在探索如何使中国心血管疾病的拐点早日到来，即心血管疾病的发病率不再上升甚至下降。动脉粥样硬化需要综合治疗，他汀是目前最有力的武器，是目前所有临床试验中发现能降低ASCVD事件的最有效药物。然而，他汀的使用尚存在很多问题。正因如此，我们一直在寻求新的治疗方法。 他汀的第一个问题在于它只是内源性胆固醇合成抑制剂。抑制内源性胆固醇合成固然重要，但人体还存在很多其他代偿机制。这导致了临床中观察到的6%法则，即他汀应用剂量加倍后，疗效并不加倍，而仅增加6%。这提示，胆固醇在人体内的合成是一个非常复杂的过程，不仅关乎合成酶的问题，而是涉及很多环节。正因如此，他汀基础上加用依折麦布能够同时抑制胆固醇的合成和吸收，实现“1+1>2”的效果。研究表明，单用一种武器打击胆固醇合成的某一个环节效果有限。就像降压一样，我们常常提倡联合应用多种药物治疗，今后调脂治疗也有可能呈现联合用药的趋势。 导致他汀应用受限的第二个原因是其毒副作用。患者应用他汀后最常见的不良反应是肝功能异常，也有部分患者会出现肾功能异常，少数还会出现肌病、肌炎和肌溶解。从现有临床资料来看，中国人群应用他汀后的副作用尤其肌病的发生率明显高于西方人群，这无疑会在一定程度上限制他汀在中国人群中的应用。不过，总的来说，大剂量他汀治疗是安全的。他汀在国人中应用的安全性还需开展大规模临床试验进行验证。 影响他汀应用的第三个因素是医生的教育问题。教育医生正确使用他汀十分必要，医生应认真学习他汀相关资料，积累临床应用经验，不能盲目乐观地认为他汀就是安全的。 解读动脉粥样硬化多靶点治疗理念 动脉粥样硬化是一个多因素疾病。但在多因素中，到底哪些因素起了主导作用？各因素之间如何相互作用？这些问题尚未完全清楚。动物实验发现，血脂水平可能只是引起动脉粥样硬化的因素之一，即使在血脂正常的动物中，诱导炎症仍可能会导致动脉粥样硬化的发生。人体与动物存在较大差异，人体研究发现可能主要有两大类因素会引起动脉粥样硬化病变。 一是先天因素即基因或遗传问题，携带某些基因突变的患者更易患动脉粥样硬化。随着全基因组研究及测序的开展，可能会发现越来越多的易患基因，但尚无改变这些基因的方法，将来可能会实现基因治疗。 二是环境因素，包括性别、年龄、高血压、高血糖、高脂血症、吸烟等。其中，性别和年龄无法干预，“三高”、吸烟等则可干预，但措施有限。上述因素可共同导致动脉粥样硬化的发生。在所有动脉粥样硬化干预措施中，目前最有效的可能是调脂治疗，但并不能忽略其他因素的影响。若患者合并高血压，应积极干预；若合并糖尿病，更应积极干预。去年AHA年会上公布的SPRINT研究显示，在心血管事件的高危人群中，将收缩压控制在120 mm Hg以下较140 mm Hg以下能更有效降低患者的死亡率。这就提示，现今140/90 mm Hg的阈值可能并不适合，未来血压管理的阈值可能会发生变化。血管本身变化是血压、血脂等因素综合作用的结果，单纯调脂可能不够。 因此，对动脉粥样硬化患者应积极进行多种危险因素的控制，除了药物治疗外，还应提倡积极改善生活方式如控制体重、清淡及低盐饮食、积极运动等。动脉粥样硬化是一个综合过程，虽然他汀是其防治的最有效武器，但却并非是唯一的武器。 探讨非他汀类药物通心络抗动脉粥样硬化作用 非他汀类抗动脉粥样硬化的证据已开始出现。例如，IMPROVE-IT研究证明，与单纯他汀类药物相比，联用依折麦布可进一步显著降低急性冠状动脉综合征患者的心血管死亡率。这提示，将来在这方面还有很多工作要做。尽管抗炎药物的研究接连失败，都是阴性结果，但国外学者仍在努力探索中。例如，有关炎症通路p38通路抑制剂、小剂量氨甲蝶呤、白介素1β受体抑制剂的临床试验仍在开展中。若有朝一日能够证明单纯抑制炎症而不调脂也能抑制动脉粥样硬化，将极大丰富动脉粥样硬化的炎症理论，也有助于另辟新路抗动脉粥样硬化。 中药是一个非常重要的武器库。我国屠呦呦先生因中药的有效成分研究而荣获诺贝尔奖，提示中草药是非常值得开发和研究的。中国几千年的临床经验也证明，中医药确实是个伟大的宝库。不过，目前中医药的开发和研究远远不够。通心络最初被SFDA批准用于治疗心绞痛及脑卒中，但其机理并不清楚。我们对通心络的研究已持续了近10年。最初在一个研究生课题有关几种药物对比干预动脉粥样硬化的研究中意外发现，通心络具有稳定斑块作用。然后，在973项目支持下，我们进一步对通心络开展了设计非常严谨的研究，结果发现，通心络可剂量依赖性地增加斑块稳定性。其结果于2009年发表在《美国生理学杂志》这一权威杂志上，并获得了编辑部的高度评价，认为这是对现代西医的一种挑战。这一研究打开了通心络走向世界之门。 近年来，国际杂志上发表的通心络相关研究越来越多，研究也在不断深化。例如，我本次大会上报告的两篇通心络基础研究的论文都发表在了影响因子5分以上的杂志上，结果显示，通心络可抑制斑块血管新生，且这种作用主要依赖于其对炎症的抑制作用。此外，我们还找出了通心络抑制新生血管的主要炎症通路。这个问题之所以重要，是因为近年来发现迅速进展的斑块可能是易损斑块的重要类型。在斑块迅速增长的机制中，斑块新生血管的增加、渗漏及出血都非常重要。通心络抑制新生血管可能是其提高斑块稳定性的重要机制。 我个人认为，就中医药研究而言，不能把过多的人力和财力都花在基础研究上，而是首先要按照国际规则，通过严密的随机临床试验证明中医药对某种疾病的疗效，然后在此基础上进一步阐明机制，最后确定其中发挥作用的具体成分，这样才能使中医药被国际社会所接受。 通心络CAPITAL研究的重要临床意义 CAPITAL研究尚未在国际杂志上发表，在此无法公布详细结果。但是，CAPITAL研究具有几个重要的临床意义。 第一，该研究是在我国开展的第一项针对颈动脉斑块进展、严格按照国际规则开展的大规模、多中心、随机、双盲、平行对照的临床试验。患者数量达1000多例，随访长达2年。研究经过严格的样本量估计，评估采用中心实验室测量方法，所有影像学数据都经随机编码和患者个人信息删除后送至实验室统一分析。服药患者、主治医生和超声医师对患者的分组完全处于盲态。此外，研究采用安慰剂对照，安慰剂的外形、颜色及气味与通心络完全一样。在最后揭盲前，用药者及分析者均不知道患者服用的到底是通心络还是安慰剂。由于研究结果依赖的全部是客观的影像学资料，使得我们对研究结果很有信心。 第二，研究对象为中药，虽然过去中国也开展了一些有关中药的随机、多中心、大规模临床试验，但在设计方面存在一些缺陷。与既往研究相比，CAPITAL研究设计更严密。而且，既往从无探讨中药对影像学靶点影响的干预性研究。我们之所以有信心开展该研究，是因为前期积累了大量基础研究证据，并在小样本量临床研究及其meta分析中证明了通心络的治疗作用。我们将此项研究的英文名称有意缩写为CAPITAL，因为我国是世界中医药的首都，寓意中国是世界中医药的领导者。 第三，动物研究发现，通心络具有显著的调脂作用。在高脂喂养导致动脉粥样硬化的兔模型中，通心络降低LDL-C的作用非常显著。目前尚无任何药物（包括他汀）能够降低ApoE基因敲除小鼠的血脂水平，但我们研究发现，通心络可抑制这种小鼠的早期及晚期斑块，这主要与其具有强大的抗炎及抑制血管新生作用有关。CAPITAL研究入选的患者无高脂血症，受试者平均血脂水平均在中国成人血脂指南规定的正常范围内。与他汀降脂不同，中药作用重在调脂，因此，在不伴高脂血症的患者中，通心络不发挥调脂作用。CAPITAL研究若能获得阳性结果，则可首次向世人证明不调脂的药物也能抑制斑块，这将对全球抗动脉粥样硬化的临床实践产生重大的影响。 来源：国际循环 |
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