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非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是与胰岛素抵抗（IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝脏损害[1]，病理学改变以肝细胞脂肪变性为主，其疾病谱包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver, NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）、NASH相关性肝硬化及肝细胞癌。IR是NAFLD的核心病理生理基础，表现为机体胰岛素反应性葡萄糖转运能力降低，继而胰腺为满足细胞摄取和利用葡萄糖的需要超量分泌胰岛素代偿维持糖代谢稳态[2]。随着IR进展，不仅促使胰岛β细胞超负荷分泌胰岛素使得分泌功能受损，引起2型糖尿病(T2DM）发生，还可加重肝脏炎症和纤维化，后者又进一步损伤肝脏加剧IR，形成恶性循环[3]。NAFLD与T2DM共患，肝脏脂肪变更易向终末期肝病进展[4]，肝癌发生风险倍增[5]，同时患者的糖脂紊乱更难被纠正[6]，显著增加T2DM相关心血管并发症的死亡率[1,7]。因此，如何选择合理的治疗策略，采取个体化的综合治疗控制血糖并延缓肝病恶化，降低心血管发病风险，对于改善NAFLD合并T2DM患者的预后具有重要意义。
一、减重治疗 超重／肥胖是IR、NAFLD以及T2DM共同的独立危险因素和常见临床特征，迄今为止，仅通过减重治疗NAFLD的效果得到国内外指南一致认可[8,9,10,11]，有效的体重管理也是改善血糖控制、减少降糖药物使用、降低心血管并发症危害、提高患者生活质量的前提[12]。我国2010年NAFLD防治指南[9]、 2014年世界胃肠病学组织NAFLD全球指南[13]、美国2012年NAFLD管理指南[8]及2016年欧盟NAFLD临床实践指南[1]等均推荐减重5%～10％为治疗目标。研究显示体重下降3%～5％能改善肝脂肪变，要获得肝组织学炎症改善则至少需要减重10％以上，但即使体重减少5％也可有效改善T2DM者的空腹血糖和糖化血红蛋白水平[9]。因此，建议所有患者避免体重的增加，肥胖或超重者体重控制至正常[体质指数（BMI ）<24 kg/m2]，减重目标至少为5%～10%。多项研究显示，即使在超重／肥胖患者，短期迅速减轻体重可使NAFLD病情恶化，甚至是肝功能衰竭，因此仍应控制减重速度。
1．生活方式干预： 改善生活方式是所有治疗的基石，包括通过戒烟、医学营养干预和有计划的体育锻炼达到减少及维持体重不再反弹的目标。在营养干预上，超重、肥胖或短期内体重增加迅速的NAFLD患者应结合自身理想体重（按身高减105估算）和体力活动强度控制膳食热卡总量，在原来饮食习惯上减少500~ 1000 kcal （1 kcal=4.182 kJ）饮食，膳食构成应根据低能量、低脂肪、适量优质蛋白质的基本原则进行调整[14]。运动减重应进行中高强度有氧运动（心率≥170减年龄），有氧运动每天30~ 60 min，每周4次以上，累计锻炼时间至少150 min／周[15]。国外一项对42 536例NAFLD患者5年的前瞻性观察研究显示，每周5次以上中等强度运动是NAFLD脂肪变缓解的唯一预测因素[12]，而另一项对261例病理学证实NAFLD患者营养控制结合运动治疗的生活方式干预1年后进行再次肝穿刺，证实通过运动减重10％以上的患者90％肝脏NAFLD活动度评分下降，45％肝脏纤维化消退[16]。但值得指出的是，尽管运动对NAFLD及T2DM的获益毋庸置疑，也是目前唯一证实能减轻NAFLD纤维化的措施，在两病共患时必须注意运动可能诱发部分患者低血糖发生和原有糖尿病并发症加重，特别注意以下情况宜减少或停止运动治疗[1,8,9,13]：（1）需要减少运动：①频发早搏和心房颤动；②室壁瘤；③心肌病；④血糖控制不好的糖尿病，特别是常有低血糖发作者；⑤甲状腺功能亢进；⑥肾功能不全；⑦应用洋地黄或β-受体阻滞剂等药物。（2）不宜运动：脂肪肝合并肝酶显著升高。（3）禁止运动：①心肌梗死急性期；②不稳定型心绞痛；③充血性心力衰竭；④严重的心律失常；⑤重度高血压病；⑥肾功能不全；⑦严重脑血管疾病；⑧失代偿期肝硬化。此外，生活方式干预减重需尽可能提高患者依从性，尤其持久坚持饮食控制和适量运动，才能使患者真正获益。
2．药物治疗减重： 对于生活方式干预超过6个月仍不能有效减重的重度肥胖（BMI>30 kg/m2）者，食欲旺盛，尤其餐前饥饿难忍，每餐进食量较多的肥胖者或增加体力活动可能加重原有疾病者，可考虑药物辅助减重。国外批准上市的减重药物包括奥利司他、纳曲酮-安非他酮复方片剂、氯卡色林、芬特明-托吡酯复方片剂和利拉鲁肽，但我国只批准了奥利司他作为减重药物。Meta分析显示奥利司他治疗超过12个月使患者体重平均下降2.6 kg，并可维持长达2年[17]。奥利司他对NAFLD患者肝脏组织学炎症及脂肪变程度有一定的改善效果，而疗效与其减重的效果密切正相关，其中以减重超过9％的患者改善最为显著，但并未发现奥利司他能够改善肝脏纤维化分期[18]。国内一项多中心双盲对照研究验证了奥利司他治疗24周对超重或肥胖的新诊断T2DM患者的体重以及糖代谢状况、血脂等心血管疾病危险因素改善效果，结果发现奥利司他治疗组患者相比对照组体重、腰围、空腹血糖、口服糖耐量、糖化血红蛋白、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平均显著下降[19]。表明奥利司他有助T2DM患者减重治疗，对糖耐量状态及血脂异常改善也有帮助。该药仅在胃肠道中发挥药理作用，较为安全，但要警惕其在极少数患者有引起一过性转氨酶升高甚至急性肝衰竭的风险，服药期间需严密观察肝功能，此外T2DM患者需要根据血糖监测结果调整口服降糖药剂量。
3．手术减重： 对于极度肥胖或有严重肥胖并发症的患者，如BMI>40 kg/m2的重度肥胖病患者，或肥胖症引起心肺功能不全等应用其他减肥治疗长期无效的患者，或BMI≥32 kg/m2且连续5年以上稳定或稳定增加的体重（应指患者正常情况下有确认记录的体重，如怀孕后2年内等特殊情况不作为挑选依据），在全面评估后可考虑手术治疗[10]。手术方式多种，其中胃限制性手术与十二指肠转位术的结合对于糖尿病的控制优于其他几种术式，但空-回肠短路手术减肥可能会增加NAFLD肝纤维化风险而禁用于NAFLD合并T2DM[20]。有关手术治疗NAFLD的疗效至今仍缺乏大样本的随机对照研究证实，沙特阿拉伯地区一项减重手术治疗27例合并重度肥胖NAFLD患者的研究显示，术后患者BMI从（44.6±7.8）降至（34.2±6.3)kg/m2，患者肝脏脂肪变程度、纤维化分期及NAFLD活动度积分明显下降，但肝小叶的炎症及肝细胞气球样变性未发生改善，初步提示手术治疗对肝脏脂肪变及纤维化有改善作用，但该研究未设立对照组，且样本量较少，该结论尚需更多研究支持[21]。尽管国外临床研究显示手术对T2DM的糖脂紊乱纠正效果优于药物和生活方式干预，但外科减重治疗具有一定的并发死亡风险，尤其对于合并显著肝纤维化的T2DM患者，其围手术期并发症发生率显著增高[22]，且并非所有患者均能通过减重手术长期获益，只有发病年龄低、病程短及胰岛素功能保存好的患者最易达到长期缓解，此外良好的疗效也需患者在术后进一步重塑健康的生活习惯来维持。
二、保肝治疗
对于发现肝脏损伤的患者予以保肝抗炎药物治疗，可能在一定程度上阻止肝病进展[11]。目前临床常用保肝抗炎药物为以下4类[11]，分别包括：（1）肝细胞膜修复剂：代表药物为多烯磷脂酰胆碱，能够增加细胞膜的完整性和流动性恢复肝酶活力；（2）抗炎类：代表药物为甘草酸制剂，能抑制肝脏对糖皮质激素的还原代谢，增强肝脏类固醇激素的抗炎效应，但无糖皮质激素的全身不良反应；（3）抗氧化剂：代表药物为维生素E、水飞蓟素类和双环醇，能够有效清除自由基，抗脂质过氧化，减轻肝细胞氧化应激损伤；（4）解毒类药物：代表药物为谷胱甘肽，能够保护细胞内蛋白的巯基不受氧化破坏，同时激活参与糖、脂肪及蛋白质代谢的多种酶，从多种途径减轻肝脏损伤。护肝药物主要应用于肝活体组织检查确诊的NASH患者以及临床特征、实验室指标改变及影像学检查等提示可能存在明显肝损伤和（或）进展性肝纤维化者，例如血清转氨酶持续增高或治疗过程中血清转氨酶增高者。建议根据病情合理选用1~ 2种护肝药，如多烯磷脂酰胆碱、甘草酸制剂等，常需使用6~ 12个月。尽管一项入选247例经活检证实NASH患者的大型前瞻性研究发现维生素E (800 U/d ）治疗非糖尿病的NASH患者96周可降低转氨酶水平，并伴改善肝脏炎症[23]，但是有研究显示大剂量的长期维生素E摄入可能增加全因病死率，而其有效性亦未在NASH合并糖尿病或NASH相关肝硬化患者中证实，因此并不优先推荐NAFLD合并T2DM者常规长期应用大剂量维生素E用于改善肝脏炎症[1,9]。
三、降糖药物的使用
1．二甲双胍：
二甲双胍是T2DM患者的首选用药和联合治疗的基础用药，甚至对超重或肥胖T2DM患者具有一定的减重效果。但目前有关二甲双胍治疗NAFLD的报道显示，其在6~ 12个月的疗程内并未显著改善NASH脂肪变性、炎症程度和纤维化分期，与其他降糖药物联用也未见增加肝脏获益[24]。因此，二甲双胍可作为NAFLD合并T2DM的起始治疗药物，但仅在于控制血糖和纠正IR，单用该药不足以治疗NAFLD，需进行综合治疗。
2.噻唑烷二酮类药物： 噻唑烷二酮类药物是用于治疗NAFLD的降糖药中获得较多循证证据的药物。一项荟萃了4项采用吡格列酮干预NAFLD有关的随机对照试验（1项为合并使用吡格列酮与安慰剂对照，其余3项为单纯使用吡格列酮与安慰剂对照）的Meta分析显示，以肝脏组织学评分作为标准，吡格列酮能够减轻NAFLD患者肝脏脂肪变和炎症，但是对纤维化改善存在争议，当纳入所有研究分析时，吡格列酮不能改善纤维化，然而对其中3项为单纯使用吡格列酮与安慰剂对照的研究进行亚组分析发现吡格列酮的使用能够改善肝纤维化[25]。此外长期使用该类药物可引起体重增加，最终可能抵消其疗效，并且对于合并心血管并发症的患者带来激发或加重心力衰竭的风险。建议将噻唑烷二酮类用于NAFLD合并T2DM患者时，需基于血糖控制程度、患者合并症和药物长远疗效等因素进行全面考虑，为患者提供个体化的方案。
3．胰高血糖素样肽1(GLP-1）和二肽基肽酶Ⅳ (DPP-4）抑制剂： GLP-1呈葡萄糖依赖性降血糖，有效避免了严重低血糖的发生，是T2DM具有广泛应用前景的药物。而DPP-4抑制剂则通过抑制降解GLP-1关键酶DPP-4的活性，间接提高血清中GLP-1浓度发挥控制血糖的效应。一项荟萃了4 442例合并肝酶异常T2DM患者的Meta分析显示，利拉鲁肽（1.8 mg剂量）能够有效恢复转氨酶水平，但该效应在校正利拉鲁肽带来的体重降低后消失[26]。而一项纳入25例肥胖T2DM合并NAFLD患者的小样本研究发现，接受GLP-1激动剂（19例艾塞那肽治疗，6例利拉鲁肽）治疗6个月后质子磁共振波谱检测的肝脏脂肪量平均下降18%，提示其有助于改善NAFLD患者肝脏脂肪积聚[27]。但两种药物能否有效改善NAFLD合并T2DM患者肝脏组织学，尚无大样本的高质量研究报道。由于GLP-1受体激动剂在治疗中独特的减重效应、较低的低血糖风险及明确的降低转氨酶的特点，对于血糖控制不佳的NAFLD合并T2DM者有条件时可选用[28]。
4．胰岛素： 胰岛素治疗是强化控制高血糖的最有效药物，对于控制各种糖尿病急慢性并发症的发生具有重要意义。但胰岛素长期治疗有增加体重的副作用，据报道，胰岛素治疗第1年体重增加4～ 5 kg，合并NAFLD的T2DM患者多与肥胖相关，长期的体重增加可能将抵消有效血糖控制带来的获益。胰岛素治疗相关体重的增加主要与每日注射胰岛素总剂量呈正相关，若胰岛素治疗方案越能模拟正常胰岛细胞分泌，患者体重增加的风险就相应降低。来自日本的一项纳入39例合并NAFLD的T2DM患者研究发现，利用胰岛素控制血糖2.4年后，12例(30.7%）肝脏组织学纤维化改善但11例(28.2%）加重，通过COX风险回归分析提示应用胰岛素严格控制血糖与NAFLD的肝纤维化改善相关[29]。在基础胰岛素的选择上，相比于其他类型的胰岛素，众多临床研究证实地特胰岛素在改善血糖控制的基础上具有减少体重增加的特性，因此，对于需要使用胰岛素治疗的合并NAFLD的T2DM患者，选用地特胰岛素制定有效的血糖控制方案可能有助兼顾血糖和肝脏疾病控制。
上述降糖药物大多经肝脏代谢，除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶大于正常值上限3倍）、肝功能不全或失代偿期肝硬化等情况，NAFLD合并T2DM患者可安全应用上述药物，但疗程中需注意血糖和肝功能监测，以免低血糖和肝损伤。这些药物对NAFLD肝组织学病变的疗效尚不明确，尚无足够证据支持优先选用何种药物用于NAFLD合并T2DM的治疗，临床上仍需根据患者具体情况，在兼顾血糖控制和肝脏病情进行全面评估后谨慎选用。
四、奥贝胆酸
奥贝胆酸是6-乙基鹅去氧胆酸，能够特异激活法尼醇X核受体，后者是调控肝细胞糖脂代谢酶基因转录的重要转录因子。奥贝胆酸能作用于肝脏降低糖原异生和甘油三酯循环，显著降低空腹血糖和促进胰岛素敏感性，被认为是治疗NAFLD最有前景的药物之一。来自美国的一项纳入了64例T2DM合并NAFLD患者的多中心、随机、双盲临床试验显示，奥贝胆酸治疗6周后相比安慰剂可显著提高胰岛素敏感性，有呈剂量相关的减轻体重作用，并可降低肝酶学及肝纤维血清学指标水平[30]，提示奥贝胆酸可能对NAFLD合并T2DM有效，但尚需肝脏组织病理及更长时间随访进一步证实。值得注意的是，随后开展的有关奥贝胆酸治疗NAFLD的安慰剂对照试验发现，奥贝胆酸可改善患者的肝脏组织纤维化、肝细胞气球样变、脂肪变性和小叶炎症，但是在停药半年后炎症会复发，其在治疗期间会引起瘙痒、碱性磷酸酶和低密度脂蛋白水平升高，长期应用的安全性及对心血管并发症的影响，仍需要更多的研究明确[31]。
五、控制其他危险因素
NAFLD的存在会增加T2DM的代谢异常的发病率，高血脂、高血压和高尿酸的发生更加常见，针对多重危险因素的治疗在NAFLD合并T2DM的管理中十分重要。对于NAFLD合并T2DM患者，异常的代谢指标需要更为严格的控制，如血脂异常者低密度脂蛋白的目标值设定为1.8 mmol/L（非高密度脂蛋白胆固醇<2.6 mmol/L)，高血压患者血压需要降至140/90 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）以下。纠正NAFLD合并T2DM代谢紊乱的治疗方案与单纯代谢异常类似，但在药物选择上要注意降压药中非选择性β受体阻滞剂如普萘洛尔会加重糖代谢紊乱，应避免选用，可改用对代谢影响较少的β受体阻滞剂，如部分选择性的β1受体阻断剂美托洛尔或高选择性β1受体阻断剂比索洛尔或同时阻断α和β受体的卡维地洛。
六、肝移植 合并T2DM时NASH肝纤维化的进展显著加速，一旦发展至终末期肝病，肝脏移植是唯一有效的根本性治疗手段。NASH严重的急性或晚期慢性肝病内科治疗无效都是肝移植适应证。据统计，肝移植治疗NAFLD相关终末期肝病患者的5年生存率可达60%～85%[32]。值得注意的是，尽管合并T2DM及高BMI并非移植的禁忌证，但合并T2DM和BMI>40 kg/m2均是晚期NASH患者肝移植预后不良的重要因素，将使移植术后感染、心脑血管意外和急性肾衰竭等不良反应发生率增加4倍[32]。因此，对于终末期失代偿性肝病患者需要进行严格的营养状态评估和谨慎的营养干预，既要防止BMI过高引起预后不良的风险，也要避免减轻体重可能引起的蛋白质热量营养不良。肝移植后由于患者存在IR及需要使用免疫抑制剂（环孢素和他克莫司等），患者会发生体重上升。研究显示，术后1年患者体重平均上升5 kg, 3年后平均增加10 kg, 5年内30%～60％的患者肝脏再发NAFLD[32]，因此移植后仍需通过生活方式干预严格控制患者BMI，对体重、血压、血脂、血糖、糖化血红蛋白、尿酸等NAFLD发病的危险因素应每半年监测1次，以减少疾病再发。
综上，对于NAFLD合并T2DM的治疗不能局限于肝脏或血糖控制本身，而应是采取包括改变生活方式、营养运动治疗、保肝抗炎以及降糖药物治疗在内的综合治疗，每一种治疗需要经过全面权衡风险后设计出对患者最有利的方案，并且在密切的血糖及肝功能监测下不断优化。目前对于NAFLD合并T2DM治疗方法非常有限，尚无特效药物，对于已有的治疗手段在两者共患人群的疗效及安全性评价仍缺乏高质量的循证医学证据支持。因此，十分有必要进一步开展相关的临床研究，为NAFLD合并T2DM患者制订个体化的综合管理方案提供依据。
文献备索
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