 上海交通大学附属第一人民医院消化科 陆伦根教授 随着我国经济的发展、人民生活水平的提高，代谢性疾病特别是脂代谢紊乱性疾病的发生明显增加，已成为我国威胁严重的重大疾病。据最新统计，我国现有各类脂代谢紊乱疾病约3亿人。其中，脂肪肝和高脂血症是我国最常见的两种脂代谢紊乱疾病。 非脂肪组织（如肝、胰腺、肌肉等）的脂肪沉积可引起脂毒性损害。在肝脏中此种损害可引发肝脏炎症反应造成肝纤维化，最终可发展至肝硬化。引起非酒精性肝脏脂肪沉积的主要原因有能量摄入过多、血游离脂肪酸及脂质代谢产物增多、高胰岛素血症、高血糖等。高血脂症是导致脂肪肝的重要原因；也是心脑血管事件独立且重要的危险因素；还能促进高血压、糖耐量异常，是糖尿病的一个重要危险因素。因此积极降低血脂具有多方面的收益。 血脂异常的治疗原则为：首先，明确认识和诊断血脂异常的特点；其次，血脂异常危险分层；最后，建立治疗目标。血脂异常的治疗包括：①调整饮食结构，提倡低热量、低脂肪、低胆固醇、低糖和高纤维素的“四低一高”的饮食结构；②改变不良的生活方式；③药物治疗，主要的药物有他汀类、贝特类、树脂类、烟酸类、胆固醇吸收抑制剂及其他药物。以下对降脂药物使用的肝脏安全性及其评估做简要介绍。 他汀类 他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶，阻断体内胆固醇的合成来降低血中胆固醇水平，长期应用少部分患者可以出现转氨酶增高的现象（发生率为0.5%～2.0%）。虽然不同他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但在引起肝转氨酶升高的发生率上的差异无统计学意义。 他汀类药物引起肝脏损害常有剂量依赖性。在使用常规剂量的他汀类药物治疗时，约1%患者的转氨酶水平会超出正常范围上限（ULN）的3倍；若使用高剂量治疗，则有2%～3%患者的转氨酶水平将超出3 ULN。但肝衰竭极其罕见，发生率仅为（0.1～0.5）人/10万例。并且转氨酶为一过性增高，多发生于开始治疗或增加剂量的前3个月；绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高。因此他汀类药物总体肝脏安全性良好。 在治疗前建议常规检查血清转氨酶；慢性肝病、NAFLD/NASH患者可以安全使用他汀类药物，通常无需加强肝酶监测。但在治疗过程如出现纳差、乏力、嗜睡及黄疸，应进行肝功能检查。如果总胆红素增加及凝血酶原时间延长，需立即停药。如果出现无症状孤立性转氨酶轻度增高（1～3 ULN），一般无需停药；显著增高（大于3 ULN），且半月内复查仍显著增高无其他原因解释则需减量或停药；如存在其他损肝因素且无肝功能不全则可继续用药。 贝特类 贝特类降脂药可通过增强脂蛋白酯酶的活性加速脂蛋白的分解，同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成。由于发生肌肉症状与横纹肌溶解风险明显增高，不建议吉非贝齐与他汀类药物联用。只有当血甘油三酯（TG）＞5.6 mmol/L或在降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件方面的获益超过潜在风险时，可考虑非诺贝特与弱效或中效他汀类药物联用。 烟酸类 烟酸为B族维生素，大剂量的烟酸通过减少脂质的生成和促进其分解而具有明显调脂作用。启动烟酸治疗之前，应检测ALT、空腹血糖或糖化血红蛋白及尿酸基线水平，并在药物加量至维持剂量的过程中复查上述指标，此后每6个月复查一次。若出现明显不良反应时，包括ALT升至2～3 UNL，存在顽固严重的皮肤不适、持续高糖血、急性痛风发作或无法解释的腹痛或胃肠道症状，新发房颤或体重减轻等，需要停药，并在全面衡量潜在ASCVD风险获益与潜在药物不良反应后决定是否重新启用烟酸类药物。 胆固醇吸收抑制剂 胆固醇吸收抑制剂--依折麦布，可强效抑制食物与胆道的胆固醇吸收，但不影响脂溶性维生素的吸收。服用前需检测肝脏ALT基础水平，若与他汀类药物联用时密切监测ALT变化，当ALT升至3 UNL时停用。 他汀类与其他降脂药物联用 吉非贝齐通过和他汀类竞争葡萄糖醛酸酶而影响他汀类代谢, 可导致他汀类药物不良反应发生率增加，但包括ACCORD（Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes）的研究在内的多项研究及荟萃分析则表明，非诺贝特、苯扎贝特与他汀类合用是安全的，发生他汀类相关性肌病及肝损害的危险并未明显增加。 烟酸与辛伐他汀联合治疗3年可使冠心病导致死亡、确诊的心肌梗死或脑卒中、血管重建等一级复合心血管终点事件减少60%，冠脉粥样斑块消退0.4%。 依折麦布联合辛伐他汀治疗的强化降LDL-C作用使患者主要动脉粥样硬化事件率显著降低了17%。虽有研究提示依折麦布治疗可能增加恶性肿瘤的发生率，但多项关于依折麦布的研究及荟萃分析结果均支持在他汀类基础上加用依折麦布是安全的。在SHARP（Study of Heart and Renal Protection）研究中，依折麦布联合辛伐他汀治疗组患者心脏性、血管性、非血管性和全因性死亡均与安慰剂组比较无显著性差异，治疗组其他安全性指标如肿瘤发生率、肌病、肝炎、ALT/AST持续升高（>3ULN）、胆结石相关住院或并发症、胰腺炎等的发生率与安慰剂组间也无显著差异。 总之，他汀类药物是治疗高胆固醇的一线药物，但剂量应该根据治疗的目标和人体耐受性进行调整。贝特类、烟酸和其他降脂药以及联用是安全的，但需要考虑肝脏和其他方面的安全性。 --《国际肝病》特约撰稿? |
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