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?? 羊、马等反刍动物可因铜缺乏导致以共济失调为突出表现的家畜运动失调症。在人类，遗传性铜缺乏的典型疾病为儿童Menkes病；10年前Schleper和Stuerenburg首次报道获得性铜缺乏可致脊髓疾病。此后有关类似亚急性联合变性(subacute combined degeneration，SCD)表现的铜缺乏性脊髓病(copper deficiency myelopathy，CDM)的病例报道不断增多，且有增加的趋势，需要多学科医师认识、重视本病。 一、铜的生理功能铜是人体必需的微量元素，在脑、脊髓中含量较高，主要通过食物在十二指肠和胃吸收，胃酸可分解食物中的结合铜并通过黏膜吸收。64Cu同位素分析提示，铜吸收发生在近端胃肠道。铜转运体(Ctrl)是哺乳动物细胞摄取铜的主要途径。肠道Ctrl摄取铜后，在P型ATP酶A(ATP7A)的作用下转运至体内，该酶基因缺陷正是Menkes病的发病原因。铜在门脉系统与白蛋白和转铜蛋白结合后进入肝细胞，由铜蓝蛋白转运至全身组织，与其他金属伴侣等结合发挥其生理功能。机体内过量的铜可被金属硫蛋白结合，并通过ATP7B排泄至胆汁，此酶异常则可导致Wilson病。铜主要为氧化还原反应电子传递媒介，参与包括细胞色素氧化酶(氧化磷酸化)、超氧化物歧化酶(SOD，抗氧化防御)、铜蓝蛋白(铁代谢)、酪氨酸酶(黑色素合成)和多巴胺-β-羟化酶(儿茶酚胺合成)功能，发挥造血、结缔组织和黑色素形成、维持毛发结构以及中枢神经系统正常结构和功能。 锌可诱导小肠内与铜亲和力更高的金属硫蛋白合成增加，促使铜排泄，即血铜-锌水平呈负相关。动物实验证实，铁过量与肝铜水平降低有关，但具体机制不详。 二、获得性铜缺乏的原因正常情况下，摄食可以保障铜的生理所需。获得性铜缺乏的原因尚未明了，Jaiser和Winston提出铜缺乏原因有：上消化道手术史(47％)、锌过量(16％)、营养吸收不良(15％)、铁补充(2％)，另外20％原因不明。 1. 上消化道手术：上消化道手术，如胃部分性切除、Roux-en-Y胃旁路术(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)等，可明显减少特殊营养物的有效吸收区，是获得性铜缺乏最常见原因。以往此类手术后常致铁和维生素B12缺乏。Schleper和Stuerenburg首次报道上消化道术后CDM，越来越多研究证实，胃肠手术后可引起铜缺乏，并提出此类患者可相当长时间内并不表现出相关症状。且由于未进行血铜监测，推测此类人群发生铜缺乏者可能要比预料的多。RYGB对铜吸收区的减少更显著，发生铜缺乏可更多、更快。Jaiser和Winston提出RYGB者发病潜伏期(5-26年，平均11.4年)明显短于胃部分切除者(10-46年，平均22.2年)。 2. 锌过量摄入：人群中有长期服锌剂治疗痤疮、压疮、肠病性肢端皮炎以及作为免疫增强预防感冒者等；约7％-15％佩戴义齿者使用含锌粘着膏以及透析患者的透析液锌过量可致锌蓄积。有文献报道，部分铜缺乏患者血锌和(或)尿锌排泄增加但并无外源锌补充，相应机制不明。至于临床发病原因，研究证实临床症状归因于铜缺乏。而非血锌增高。 3. 营养吸收不良：仅发生于营养不良婴儿、肾病综合征、肠道病患者，特别是长期完全肠外营养者，还可伴有铁、维生素D，甚至维生素B12和叶酸等缺乏。 4. 铁补充：在动物实验和婴儿中均有过量补铁引起低铜血症的报道，且贫血在停止补充铁并补充铜后得以纠正。对铜缺乏患者来说，铁或铁蛋白水平略高，提示铁储备充足。 5. 原发性铜缺乏：部分患者无铜缺乏的明确病因。有研究发现，CDM患者活体组织检查显示结肠组织内铜含量显著增加，提示可能存在铜肠转运途径障碍。根据对Menkes病的认识，Kumar和Gross对1例CDM患者ATP7A基因常规测序并未发现异常，但仍有学者认为可能存在其他铜转运体或伴侣的异常，形成铜缺乏易患体质。
三、发病机制成人铜缺乏可导致以脊髓受累为主的多种神经系统异常，极类似于SCD。学者们曾经认为是由于铜依赖性细胞色素C氧化酶功能紊乱引起线粒体氧化代谢缺陷而导致了神经系统氧化损害、脱髓鞘和轴索变性。但细胞色素C氧化酶并非维生素B12依赖性酶，不能解释CDM与SCD表型的一致性。对此，有学者提出了甲基化环路途径功能障碍是CDM和SCD发病的共同途径的假说。该环路的关键酶均为铜依赖性酶，铜缺乏可致甲硫氨酸合成酶等酶类功能异常，引起神经髓鞘合成障碍，脊髓后索等长轴突受累明显，但对此尚需直接证据证实。 铜缺乏导致血液系统异常的机制尚未明确，可能与其致铁代谢障碍有关，推测可能与铁利用的某些步骤障碍有关，如三价铁和原卟啉生成血红素障碍。铜缺乏大鼠可见红细胞膜流动性损害、红细胞寿命缩短。人类患者骨髓中有骨髓细胞前体减少及空泡形成，可致骨髓前体细胞成熟障碍，以及骨髓成熟中性粒细胞释放障碍和血清中性粒细胞清除增加。 四、神经病理学改变目前对CDM的病理改变认识不足。动物实验显示，铜缺乏可导致脊髓白质Wallerian变性和脱髓鞘。并伴有小空泡形成，颈髓受累明显；人类Menkes病与铜缺乏动物有相似的病理学改变。对CDM患者进行周围神经活体组织检查也发现轴索变性速率加快，并伴有空神经柬和血管周神经炎症细胞中度聚集。 部分CDM患者脑MRI检查可有T2WI高信号改变，表现形式类似腔隙性病变，但也可能为脱髓鞘性改变。在Menkes病患者脑组织内可发现有大动脉迂曲和动脉内弹力层断裂并由此发生血管事件，铜缺乏动物模型也有类似病理现象；甚至学者有提出铜缺乏可影响胆固醇和糖代谢而成为血管病的危险因素。但尚无证据表明血管病与铜代谢的必然联系，对此仍需进一步研究。 五、临床表现由于尚无前瞻性研究，还不清楚低铜血症的发生及发病率，也不清楚血铜降低后多长时间才会导致相应临床症状。现有报道的CDM患者均由神经和血液系统症状而发现血铜水平降低，构成类似SCD、贫血及血铜降低的症候群。 1. 神经系统表现：铜缺乏所致神经系统症状多样，以脊髓受累症状突出。各年龄段均可发病，以40-60岁女性多见(男女比例1:3.6)。多呈慢性或亚急性起病，缓慢进展，表现为行走不稳、肌无力及四肢感觉异常。体检主要为脊髓后索、侧索，甚至周围神经受累体征，以共济失调和下肢痉挛性肌张力增高所致的步态异常以及周围神经轴索性感觉运动神经病表现为特征，基本与SCD表现相同。少数报道发现患者可出现下肢和(或)上肢无力、肌萎缩的下运动神经元或肌肉受累、视神经受累或认知功能改变的脑部受累。 2. 血液学表现：以贫血和(或)中性粒细胞减少为特征。淋巴细胞和血小板减少罕见。Jaiser和Winston提出，78％患者有至少存在一类血细胞减少，以贫血多见，多为正常或巨细胞性，少数为小细胞性；约50％患者粒细胞减少。典型骨髓象表现为粒细胞和红细胞系成熟左移、粒细胞和红细胞系前体胞质内空泡形成、有含铁细胞和环形铁粒幼红细胞。部分患者可无血液学异常。 3. 实验室检查：外周血和骨髓检查有贫血和中性粒细胞减少的改变。血清铜和铜蓝蛋白水平明显降低，甚至可低至无法测及；多数患者24h尿铜含量明显降低；血清锌水平可正常或增高，可有尿锌水平增高；血维生素B12及甲基丙二酸水平正常；脑脊液检查正常。 4. 神经电生理检查：患者有轴性多发性感觉运动神经病表现，以感觉神经受累多见，传导速度减慢；神经体感诱发电位多可发现有中枢性本体感觉通路传导障碍，也可为周围性感觉传导障碍。少数患者表现有下运动神经元受损或肌源性损害；有视觉异常者的视觉诱发电位潜伏期延长。Kumar对24例CDM患者行神经电生理检查分析发现，21例有轴索性周围神经病，4例显示肌病改变；20例体感诱发电位示有异常，8例视觉诱发电位检查者2例有异常改变。 5. 神经影像学：神经影像学最有意义的表现为脊髓MRI显示脊髓后柱T2WI高信号灶，以C2-7节段多见，也可累及胸段，或颈胸髓病灶呈连续性，无明显强化现象；可有胸、腰段脊髓轻度萎缩。部分患者脊髓MRI无异常征象。一些CDM患者头颅MRI检查可发现脑白质局灶性T2Wl高信号。Bolamperti等发现CDM患者脊髓磁共振弥散张量成像显示病灶区部分各向异性值降低。提示为髓鞘损伤。Kumar对25例CDM患者影像学检查回顾分析发现，脊髓MRI信号改变最为典型。Jaiser和Winston提出47％患者表现有颈胸脊髓后索T2WI高信号。 六、治疗及预后口服铜制剂是方便、有效的治疗方法，但对最佳剂量及给药途径尚无定论。通常采用的铜制剂包括醋酸铜、硫酸铜、枸橼酸铜、葡萄糖酸铜等，剂量为元素铜2-8mg/d。使用方法为口服2mg/d开始，1-2个月后逐渐递增至4-6mg/d，甚至8mg/d，并长期维持。多数患者血象和血铜、铜蓝蛋白水平可在补铜后4-6周改善至正常水平；但患者的神经症状改变缓慢，且多仅为主观症状好转，而客观体征变化不明显或仅存在深感觉障碍减轻。Jaiser和Winston对铜补充结果的评价指出，神经症状稳定者占51％，好转者占49％。少数患者在治疗过程中可出现病情反复，如报道患者补充铜制剂3个月后血象和铜指标恢复正常，症状改善，但1年后患者病情再次加重，血铜水平降低，增加铜剂量后病情又逐渐好转。铜补充可使脊髓MRI病损减轻或无变化。 有学者推荐，在口服补铜之前进行静脉补铜，以快速补充体内铜储备和防止临床症状进行性加重。Griffith等采用静脉补铜(2.4mg/d)6d，随之每周静脉(2.4mg)联合口服(8mg/d)补铜。Jaiser和Winston则提出，口服补充之前可进行5d肠外治疗。 七、预防如前所述，铜补充治疗虽可快速纠正血铜异常和贫血，但对神经系统功能的改善作用并不乐观，所以预防和早期诊治极为重要。鉴于CDM患者以胃肠手术史相对多见，故推荐对此类患者随访监测血铜、铜蓝蛋白水平，以便于早期干预；对所有非压迫性脊髓病，特别是SCD样表现患者应考虑监测这些指标，但此监测对铜缺乏诊断的敏感度和特异度还不确定。理论上，以RYGB减肥甚至治疗糖尿病已开展数十年，已达到CDM发病增多的时期，相关学科医师须认识、重视CDM。
作者：张颖冬（南京医科大学附属南京第一医院神经内科） 粱秀龄（中山大学附属第一医院神经科） |
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